WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Arbeitspaket 2): Leberschäden und Antibiotika

Akute Leberschäden sind eines der wichtigsten Sicherheitsprobleme und der Hauptgrund für die Rücknahme von Arzneimitteln aus Sicherheitsgründen. Für die meisten vermuteten hepatotoxischen Arzneimittel stammen die einzigen verfügbaren Informationen aus Spontanmeldungen, denen eine angemessene Risikoquantifizierung durch formelle epidemiologische Studien fehlt. Es wurden einige bevölkerungsbezogene Studien veröffentlicht, die das Risiko akuter und klinisch relevanter Leberschäden bei Anwendern verschiedener Medikamente untersuchten und von einem erhöhten Risiko für Leberschäden bei Anwendern von Antibiotika berichteten. Da eine akute Leberschädigung oft idiosynkratisch ist und ihre diagnostischen Kriterien, die in epidemiologischen Studien verwendet wurden, unterschiedlich waren, ist das berichtete Spektrum der Fälle von akuter Leberschädigung, die durch Antibiotika verursacht wurden, breit. Im Vereinigten Königreich (UK) haben Fall-Kontroll-Studien zur Untersuchung der Wirkung von Antibiotika auf akute Leberschäden Odds Ratios ergeben, die von 94,8 für die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure bis 6,2 für Tetracycline reichen. Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum, Begleitmedikation und Komorbiditäten wurden als Risikofaktoren für eine Antibiotika-induzierte Leberschädigung vorgeschlagen und könnten die Quantifizierung der Risikoschätzungen beeinflusst haben. Im vorliegenden Protokoll schlagen wir vor, das Risiko einer akuten Leberschädigung im Zusammenhang mit Antibiotika in der Allgemeinbevölkerung unter Verwendung verschiedener Studiendesigns und in verschiedenen Primärversorgungsdatenbanken weiter zu quantifizieren und die Ergebnisse zu vergleichen, um die Auswirkungen von Design und Populationsunterschieden auf die zu bewerten Ergebnis der Studienvereinigung.

Akute Leberschädigung oder Hepatotoxizität impliziert in dieser Studie eine chemische, medikamentenbedingte Leberschädigung, die basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild und Labormerkmalen klassifiziert werden kann, die von asymptomatischen leichten biochemischen Anomalien bis hin zu akutem Leberversagen reichen. Die am häufigsten verwendete Klassifizierung für arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) erfolgt nach Laboranomalien (hepatozellulär, cholestatisch oder gemischt) und nach Toxizitätsmechanismus (direkte, immunvermittelte, idiosynkratische oder mitochondriale Toxizität). Da die Reaktionen meist idiosynkratisch sind, können sie experimentell an Versuchstieren oft nicht reproduziert werden. Die Beziehung zwischen der Dosis und dem Auftreten oder Schweregrad der Reaktion ist nicht konstant, und die Latenzzeit zwischen Arzneimittelexposition und Empfindlichkeitsreaktion ist ziemlich variabel. Die Seltenheit von DILI, wenn auch mit erheblichen Auswirkungen, und die komplizierte Fallermittlung in pharmakoepidemiologischen Studien haben zu einer großen Bandbreite von berichteten Inzidenzraten geführt. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die Daten aus der GPRD-Datenbank verwendet, berichtete grobe Inzidenzraten von Leberschäden, die durch jede Art von Medikament verursacht wurden, im Bereich von 1 bis 18 pro 100.000 Verschreibungen. Das Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), eine in den USA ansässige Zusammenarbeit zwischen akademischen und Gesundheitseinrichtungen zur Untersuchung der Ätiologie und Prävention von DILI, stellte fest, dass Antibiotika die größte Klasse von Wirkstoffen sind, die arzneimittelinduzierte Leberschäden verursachen. In Großbritannien basierende Schätzungen der Inzidenzraten von Antibiotika-induzierten Leberschäden reichen von 2,5 bis 8,6 pro 100.000 Benutzer.

Antibiotika sind eine Art von antimikrobiellen Mitteln, die zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden und gehören zu den zwanzig am häufigsten verschriebenen Medikamenten in England, mit etwa 38,7 Millionen ausgestellten Rezepten im Jahr 2009. Die am häufigsten verschriebene Art von Antibiotika sind Penicilline, eine Gruppe von bakteriziden Antibiotika, die in die bakterielle Zellwandsynthese eingreifen. Andere bakterizide Antibiotika umfassen Cephalosporine und Aminoglykoside. Antibiotika mit bakteriostatischen Wirkungsmechanismen, die das Wachstum oder die Proliferation von Bakterienzellen hemmen, umfassen Tetracycline, Makrolide, Sulfonamide und Chinolone. Die meisten Arten von Antibiotika wurden mit arzneimittelinduzierten Leberschäden in Verbindung gebracht.

Leberschäden machen 10 % aller Arzneimittelnebenwirkungen aus und sind der häufigste Grund für die Rücknahme von Medikamenten vom Markt. Diese Studie würde einen wertvollen Beitrag zu unserem derzeitigen Wissen leisten, da arzneimittelinduzierte Leberschäden die häufigste Ursache für akutes Leberversagen sind und Antibiotika die größte Wirkstoffklasse mit der höchsten Expositionsprävalenz sind, die akute Leberschäden verursachen.