WEUKBRE5555: IMI PROTECT (työpaketti 2): Maksavaurio ja antibiootit

Akuutti maksavaurio on yksi tärkeimmistä turvallisuusongelmista, ja se on suurin syy lääkkeiden vetämiselle markkinoilta turvallisuussyistä. Useimmista epäillyistä maksatoksisista lääkkeistä ainoat olemassa olevat tiedot ovat peräisin spontaaneista raporteista, joista puuttuu asianmukainen riskin kvantifiointi virallisten epidemiologisten tutkimusten avulla. On julkaistu muutamia väestöpohjaisia ​​tutkimuksia, joissa on tutkittu akuutin ja kliinisesti merkityksellisen maksavaurion riskiä eri lääkkeiden käyttäjien keskuudessa, ja raportoitu kohonneesta maksavaurioriskistä antibioottien käyttäjillä. Koska akuutti maksavaurio on usein yksilöllistä ja sen epidemiologisissa tutkimuksissa käytetyt diagnostiset kriteerit ovat olleet vaihtelevia, raportoitu antibioottien aiheuttamien akuuttien maksavaurioiden ilmaantuvuusalue on laaja. Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) tapauskontrollitutkimukset, joissa tutkittiin antibioottien vaikutusta akuuttiin maksavaurioon, ovat tuottaneet todennäköisyyssuhteita 94,8:sta amoksisilliini/klavulaanihapon yhdistelmälle 6,2:een tetrasykliineille. Ikää, sukupuolta, alkoholin käyttöä, samanaikaista lääkitystä ja muita sairauksia on ehdotettu antibioottien aiheuttaman maksavaurion riskitekijöiksi, ja ne ovat saattaneet vaikuttaa riskiarvioiden kvantifiointiin. Tässä protokollassa ehdotamme antibiooteihin liittyvän akuutin maksavaurion riskin kvantitointia edelleen yleisväestössä käyttämällä erilaisia ​​tutkimussuunnitelmia ja erilaisia ​​perusterveydenhuollon tietokantoja, ja vertailemaan tuloksia arvioidaksemme suunnittelun ja populaatioerojen vaikutusta opintoyhdistyksen tulos.

Akuutti maksavaurio tai maksatoksisuus tässä tutkimuksessa tarkoittaa kemiallista, lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota, joka voidaan luokitella kliinisen esityksen ja laboratorioominaisuuksien perusteella oireettomista lievistä biokemiallisista poikkeavuuksista akuuttiin maksan vajaatoimintaan. Yleisin lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion (DILI) luokittelu on laboratoriopoikkeavuuksien (maksasellulaarinen, kolestaattinen tai sekamuotoinen) ja toksisuusmekanismin (suora, immuunivälitteinen, idiosynkraattinen tai mitokondriotoksisuus) mukaan. Koska reaktiot ovat useimmissa tapauksissa omituisia, niitä ei useinkaan voida toistaa kokeellisesti koe-eläimillä. Annoksen ja reaktion esiintymisen tai vakavuuden välinen suhde ei ole vakio, ja piilevä ajanjakso lääkkeen altistumisen ja herkkyysreaktion välillä on melko vaihteleva. DILI:n harvinaisuus, vaikka sillä on merkittävä vaikutus, ja monimutkainen tapausten määrittäminen farmakoepidemiologisissa tutkimuksissa on johtanut laajaan raportoitujen ilmaantuvuusmäärien vaihteluväliin. Äskettäinen tutkimus, jossa käytettiin GPRD-tietokannan tietoja, raportoi minkä tahansa tyyppisten lääkkeiden aiheuttamien maksavaurioiden karkean ilmaantuvuuden välillä 1–18 tapausta 100 000 reseptiä kohden. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), yhdysvaltalainen yhteistyö akateemisten ja terveydenhuoltolaitosten välillä tutkiakseen DILI:n etiologiaa ja ehkäisyä, havaitsi, että antibiootit ovat suurin lääkeaineryhmä, joka aiheuttaa lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyt arviot antibioottien aiheuttamista maksavaurioista vaihtelevat 2,5–8,6 tapausta 100 000 käyttäjää kohti.

Antibiootit ovat eräänlainen antimikrobinen lääke, jota käytetään infektioiden hoitoon, ja ne ovat Englannin kahdenkymmenen eniten määrätyn lääkkeen joukossa, ja vuonna 2009 määrättiin noin 38,7 miljoonaa reseptiä. Yleisimmin määrätty antibioottityyppi on penisilliinit, ryhmä bakteereja tappavia antibiootteja, jotka häiritsevät bakteerisolun seinämän synteesiä. Muita bakteereja tappavia antibiootteja ovat kefalosporiinit ja aminoglykosidit. Antibiootteja, joilla on bakteriostaattinen vaikutusmekanismi ja jotka estävät bakteerisolujen kasvua tai proliferaatiota, ovat tetrasykliinit, makrolidit, sulfonamidit ja kinolonit. Useimmat antibiootit on yhdistetty lääkkeiden aiheuttamaan maksavaurioon.

Maksavauriot muodostavat 10 % kaikista lääkkeiden haittavaikutuksista ja ovat yleisin syy lääkkeiden vetäytymiseen markkinoilta. Tämä tutkimus antaisi arvokkaan panoksen nykyiseen tietoomme, koska lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on yleisin akuutin maksan vajaatoiminnan syy ja antibiootit ovat suurin lääkeaineluokka, jolla on suurin altistuminen, joka aiheuttaa akuutin maksavaurion.