WEUKBRE5555: IMI PROTECT (рабочий пакет 2): Травмы печени и антибиотики

Острое повреждение печени является одной из наиболее важных проблем безопасности и является основной причиной отзыва препарата с рынка по соображениям безопасности. Для большинства подозреваемых гепатотоксических препаратов единственная существующая информация поступает из спонтанных сообщений, в которых отсутствует надлежащая количественная оценка риска посредством официальных эпидемиологических исследований. Было опубликовано несколько популяционных исследований, в которых изучался риск острого и клинически значимого повреждения печени среди потребителей различных наркотиков, в которых сообщалось о повышенном риске повреждения печени у лиц, принимающих антибиотики. Поскольку острое поражение печени часто является идиосинкразическим, а его диагностические критерии, используемые в эпидемиологических исследованиях, были изменчивыми, зарегистрированный диапазон случаев острого поражения печени, вызванного антибиотиками, широк. В Соединенном Королевстве (Великобритания) исследования случай-контроль, изучающие влияние антибиотиков на острое повреждение печени, показали отношение шансов в диапазоне от 94,8 для комбинации амоксициллин/клавулановая кислота до 6,2 для тетрациклинов. Возраст, пол, употребление алкоголя, сопутствующие лекарства и сопутствующие заболевания были предложены в качестве факторов риска индуцированного антибиотиками поражения печени и могли повлиять на количественную оценку оценок риска. В настоящем протоколе мы предлагаем провести дальнейшую количественную оценку риска острого повреждения печени, связанного с приемом антибиотиков, в общей популяции с использованием различных дизайнов исследований и в разных базах данных первичной медико-санитарной помощи, а также сравнить результаты для оценки влияния различий дизайна и популяции на результат ассоциации исследования.

Острое повреждение печени или гепатотоксичность в этом исследовании подразумевают химическое, медикаментозное повреждение печени, которое можно классифицировать на основании клинической картины и лабораторных признаков, начиная от бессимптомных легких биохимических отклонений до острой печеночной недостаточности. Наиболее распространенная классификация, используемая для лекарственного поражения печени (ЛПП), основана на лабораторных отклонениях (гепатоцеллюлярная, холестатическая или смешанная) и в соответствии с механизмом токсичности (прямая, иммуноопосредованная, идиосинкразическая или митохондриальная токсичность). Будучи в большинстве случаев идиосинкразическими, реакции часто не могут быть воспроизведены экспериментально на лабораторных животных. Взаимосвязь между дозой и возникновением или тяжестью реакции не является постоянной, а латентный период между воздействием препарата и реакцией чувствительности довольно изменчив. Редкость ЛПП, хотя и со значительным влиянием, и сложностью выявления случаев в фармакоэпидемиологических исследованиях привели к широкому диапазону зарегистрированных показателей заболеваемости. В недавнем исследовании с использованием данных из базы данных GPRD сообщалось об общих показателях заболеваемости поражением печени, вызванным любым типом лекарств, в диапазоне от 1 до 18 на 100 000 назначений. Сеть лекарственно-индуцированных поражений печени (DILIN), базирующаяся в США совместная работа академических и медицинских учреждений для изучения этиологии и профилактики ЛПП, обнаружила, что антибиотики являются самым большим классом агентов, вызывающих медикаментозное поражение печени. Британские оценки заболеваемости поражением печени, вызванным антибиотиками, колеблются от 2,5 до 8,6 на 100 000 пользователей.

Антибиотики — это тип противомикробных препаратов, используемых для лечения инфекций, и они входят в число двадцати наиболее назначаемых лекарств в Англии: в 2009 году было выписано около 38,7 миллиона рецептов. Наиболее часто назначаемым типом антибиотиков являются пенициллины, группа бактерицидных антибиотиков, которые препятствуют синтезу клеточной стенки бактерий. Другие бактерицидные антибиотики включают цефалоспорины и аминогликозиды. К антибиотикам с бактериостатическим механизмом действия, подавляющим рост или пролиферацию бактериальных клеток, относятся тетрациклины, макролиды, сульфаниламиды и хинолоны. Большинство типов антибиотиков связаны с медикаментозным поражением печени.

Повреждения печени составляют 10% всех побочных реакций на лекарства и являются наиболее частой причиной отзыва лекарств с рынка. Это исследование внесет ценный вклад в наши текущие знания, поскольку лекарственное поражение печени является наиболее распространенной причиной острой печеночной недостаточности, а антибиотики представляют собой самый большой класс лекарственных средств с самой высокой распространенностью воздействия, вызывающих острое повреждение печени.