WEUKBRE5555: IMI PROTECT(작업 패키지 2): 간 손상 및 항생제
WEUKBRE5555: IMI PROTECT(작업 패키지 2): 항생제 사용과 관련된 급성 간 손상 위험
이 프로토콜에 설명된 연구는 모두 PROTECT(유럽 컨소시엄에 의한 치료 결과에 대한 약물 역학 연구) 작업 패키지 2(WP2) 및 작업 그룹 1의 프레임워크 내에서 수행됩니다. 이러한 연구의 주요 목표는 다양한 안전성 문제에 적용할 수 있고 다양한 데이터 소스를 사용하는 약물 역학(PE) 연구의 설계, 수행 및 분석을 위한 방법론적 표준을 개발, 테스트 및 보급하는 것입니다. 이를 달성하기 위해 서로 다른 데이터베이스에서 수행된 5가지 주요 부작용(AE)에 대한 PE 연구 결과를 평가합니다. 따라서 조사 중인 협회의 임상적 결과가 아니라 이 프로토콜에서 연구의 방법론적 측면에 중점을 둘 것입니다. 개발할 표준은 향후 여러 연구 결과의 불일치를 줄이는 데 기여하고 EU에서 유익성-위해성 평가를 위한 이러한 연구의 유용성과 신뢰성을 높이는 데 기여할 것입니다.
우리는 서로 다른 1차 진료 데이터베이스에 걸쳐 다양한 연구 설계(설명, 코호트, 내포된 사례 제어 및 사례 교차)를 사용하여 항생제 사용과 특발성 급성 간 손상 사이의 연관성을 평가하고 영향을 평가하기 위해 데이터베이스 간 결과를 비교하고 설계 전반에 걸쳐 그 영향을 평가할 것을 제안합니다. 연구된 협회의 결과에 대한 디자인/데이터베이스/인구 차이.
특정 목표(각 데이터베이스에서):
- 항생제에 노출된 환자와 노출되지 않은 환자의 급성 간 손상의 특징, 임상적 특징 및 위험 요인을 설명합니다.
- 각 데이터베이스에서 항생제 노출(사용자 및 비사용자)과 관련된 급성 간 손상의 전반적인 위험을 추정하기 위해
- 다양한 항생제 등급과 관련된 급성 간 손상의 위험을 추정하기 위해
- 특정 개별 항생제와 관련된 급성 간 손상의 위험을 추정하기 위해
- 특정 개별 항생제에 대한 용량 및 사용 기간의 효과를 평가합니다.
- 환자-대조군 연구의 결과를 후향적 코호트 연구 및 서로 다른 데이터베이스의 자가 제어 사례 시리즈 연구 결과와 비교하기 위해
제안된 연구는 다음 데이터베이스의 모집단에서 수집됩니다: General Practice Research Database [GPRD] (UK), Health Improvement Network [THIN] (UK), BIFAP [Base de datos Informatizada para estudios Farmacoepidemiologicos en Atencion Primaria] (스페인 )- Bavarian Claims Database(독일), Mondriaan(네덜란드) 및 National Databases of Denmark.
연구 개요
상세 설명
급성 간 손상은 가장 중요한 안전 문제 중 하나이며 안전상의 이유로 시장에서 약물을 회수하는 주요 원인입니다. 간독성이 의심되는 대부분의 약물에 대해 유일한 기존 정보는 공식적인 역학 연구를 통한 적절한 위험 정량화가 결여된 자발적 보고에서 나옵니다. 다양한 약물 사용자 사이에서 급성 및 임상적으로 관련된 간 손상의 위험을 조사한 소수의 인구 기반 연구가 발표되었으며, 항생제 사용자의 간 손상 위험이 높다고 보고했습니다. 급성 간 손상은 종종 특이하고 역학 연구에서 사용되는 진단 기준이 다양하기 때문에 항생제에 의한 급성 간 손상의 보고된 범위는 광범위합니다. 영국(UK)에서, 급성 간 손상에 대한 항생제의 효과를 조사하는 환자-대조군 연구는 아목시실린/클라불란산 조합의 경우 94.8에서 테트라사이클린의 경우 6.2 범위의 교차비를 생성했습니다. 연령, 성별, 알코올 섭취, 병용 약물 및 합병증이 항생제 유발 간 손상의 위험 요소로 제안되었으며 위험 추정치의 정량화에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 현재 프로토콜에서 우리는 다른 연구 디자인과 다른 1차 의료 데이터베이스를 사용하여 일반 인구에서 항생제와 관련된 급성 간 손상의 위험을 추가로 정량화하고 결과를 비교하여 디자인 및 인구 차이가 미치는 영향을 평가할 것을 제안합니다. 연구회 결과.
이 연구에서 급성 간 손상 또는 간독성은 화학적, 약물 유발성 간 손상을 의미하며, 이는 무증상의 가벼운 생화학적 이상에서 급성 간부전에 이르는 임상 증상 및 검사실 특징에 따라 분류할 수 있습니다. 약물 유도 간 손상(DILI)에 사용되는 가장 일반적인 분류는 실험실 이상(간세포, 담즙 정체성 또는 혼합) 및 독성 메커니즘(직접, 면역 매개, 특이 또는 미토콘드리아 독성)에 따른 것입니다. 대부분의 경우 특이하기 때문에 반응은 종종 실험실 동물에서 실험적으로 재현할 수 없습니다. 용량과 반응의 발생 또는 중증도 사이의 관계는 일정하지 않으며, 약물 노출과 과민 반응 사이의 잠복기는 다소 가변적입니다. 상당한 영향을 미치긴 하지만 DILI의 빈도가 낮고 약물 역학 연구에서 복잡한 사례 확인으로 보고된 발병률이 광범위해졌습니다. GPRD 데이터베이스의 데이터를 사용한 최근 연구에서는 처방 100,000건당 1~18건 범위의 약물로 인한 간 손상의 조잡한 발생률을 보고했습니다. DILIN(Drug-Induced Liver Injury Network)은 DILI의 병인과 예방을 연구하기 위해 미국에 기반을 둔 학계와 의료 기관 간의 협력으로 항생제가 약물 유발 간 손상을 유발하는 가장 큰 부류의 약제임을 발견했습니다. 영국에 근거한 항생제로 인한 간 손상 발생률 추정치는 사용자 100,000명당 2.5~8.6명입니다.
항생제는 감염 치료에 사용되는 항균제의 일종으로 영국에서 가장 많이 처방되는 20개 약물 중 하나이며 2009년에는 약 3,870만 건의 처방이 이루어졌습니다. 가장 자주 처방되는 항생제는 박테리아 세포벽 합성을 방해하는 살균 항생제 그룹인 페니실린입니다. 다른 살균 항생제에는 세팔로스포린과 아미노글리코사이드가 포함됩니다. 박테리아 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 정균 작용 기전을 갖는 항생제에는 테트라사이클린, 마크로라이드, 술폰아미드 및 퀴놀론이 포함됩니다. 대부분의 항생제 유형은 약물로 인한 간 손상과 관련이 있습니다.
간 손상은 약물에 대한 모든 부작용의 10%를 차지하며 시장에서 약물을 회수하는 가장 흔한 원인입니다. 이 연구는 약물 유발 간 손상이 급성 간부전의 가장 흔한 원인이고 항생제가 급성 간 손상을 유발하는 가장 높은 노출 유병률을 가진 가장 큰 약물 종류이기 때문에 우리의 현재 지식에 귀중한 기여를 제공할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
1차 소스 모집단은 2004년 1월 1일부터 2009년 12월 31일까지의 연구 기간 동안 활동 중이거나 사망한 등록 상태를 가진 모든 연령의 환자로 구성됩니다. 환자는 일반의(GP)에 1년 등록하고 1년 전산화된 처방 이력을 달성해야 합니다.
앞서 언급한 소스 모집단에서 2개의 연구 코호트가 선택됩니다.
첫 번째 코호트는 연구 기간 동안 적어도 하나의 항생제 처방을 받은 모든 환자를 포함합니다. 이 코호트의 경우, 적격성 기준(등록일)을 충족한 후 항생제를 처음 처방한 날짜는 노출된 코호트에 대한 후속 조치 시작(시작일)을 정의합니다.
두 번째 코호트는 연구 기간 동안 및 진입일(환자가 적격 기준을 충족하고 연구에 진입한 날짜) 이전 연도에 항생제 처방을 받지 않은 환자 중 동일한 소스 모집단에서 선택됩니다.
설명
포함 기준:
- 연구 기간인 2004년 1월 1일부터 2009년 12월 31일까지 활동 중이거나 사망한 등록 상태인 개인
- GP에 최소 1년 이상 등록하고 1년의 컴퓨터 처방 기록이 있는 개인
제외 기준:
- 시작일 이전에 특발성 급성 간 손상/질병에 대한 판독 코드, 급성 간 손상에 대한 ICD-10 코드 또는 특발성 급성 간 손상에 대한 CIAP 코드가 있는 개인
- 시작일 이전에 다음 진단 중 하나를 가진 개인: 암, 알코올 중독, 알코올 관련 문제, 담낭 질환, 췌장 질환 및 기타 만성 간 질환.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 시간 관점: 회고전
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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급성 간 손상이 확실한 환자
환자의 의료 기록에 기록된 정보는 특발성 급성 간 손상으로 분류되는 모든 기준을 충족했으며 환자는 다음 조건(A+B 또는 A+C) 중 하나 이상을 나타냅니다. A - 전문의나 병원에 의뢰하여 간 손상 진단(표 1a, 1b, 1c에 나열된 코드). 함께 B - 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 정상 범위 상한치의 2배 이상 증가 또는 C - 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리성 인산분해효소(AP) 및 총 빌리루빈의 결합된 증가(둘 중 하나가 다음 조건에 해당함) 각 정상 범위의 상한선의 두 배. |
항생제는 클래스(테트라사이클린, 페니실린 및 베탈락탐, 세팔로스포린, 마크로라이드, 아미노글리코사이드, 퀴놀론 및 기타 항생제(술폰아미드 및 기타 조합))별로 전체적으로 그리고 개별적으로 분석됩니다.
환자에게 투여되는 항생제에는 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세프타지딤 나트륨, 아목시실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/클록사실린, 플루클록사실린, 티카르실린 및 티카르실린/클라불라네이트가 포함됩니다.
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급성 간손상 가능성이 있는 환자
환자의 의료 파일에 기록된 정보는 특발성 급성 간 손상과 양립할 수 있지만 확정 사례로 정의되는 모든 조건과 기준을 충족하지는 않습니다.
예를 들어, 입원 또는 전문의 방문이 있지만 완전한 실험실 기준이 없는 급성 간 손상에 대해 READ 또는 ICPC 코드로 확인된 환자 또는 병원/전문의에게 의뢰하지 않고 급성 간 손상에 대해 READ 또는 ICPC 코드로 확인된 환자, 완전한 실험실 데이터 유무에 관계없이.
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항생제는 클래스(테트라사이클린, 페니실린 및 베탈락탐, 세팔로스포린, 마크로라이드, 아미노글리코사이드, 퀴놀론 및 기타 항생제(술폰아미드 및 기타 조합))별로 전체적으로 그리고 개별적으로 분석됩니다.
환자에게 투여되는 항생제에는 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세프타지딤 나트륨, 아목시실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/클록사실린, 플루클록사실린, 티카르실린 및 티카르실린/클라불라네이트가 포함됩니다.
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비사례
이전 단계 중 하나에서 제외된 잠재적 또는 가능성 있는 사례 및 해당 사례 상태를 결정하기 위한 데이터가 불충분한 사례.
정상적인 간 기능 검사(LFT), 알코올 관련 문제, 담낭 질환, 췌장 질환 또는 바이러스, 알코올 중독 또는 자가 면역과 같은 명확한 병인이 있는 기타 간 질환 또는 급성 간 손상을 유발하는 것으로 알려진 다른 잘 정의된 병리의 존재를 나타내는 환자는 검사 대상이 됩니다. 경우가 아닌 것으로 간주됩니다.
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항생제는 클래스(테트라사이클린, 페니실린 및 베탈락탐, 세팔로스포린, 마크로라이드, 아미노글리코사이드, 퀴놀론 및 기타 항생제(술폰아미드 및 기타 조합))별로 전체적으로 그리고 개별적으로 분석됩니다.
환자에게 투여되는 항생제에는 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세프타지딤 나트륨, 아목시실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/클록사실린, 플루클록사실린, 티카르실린 및 티카르실린/클라불라네이트가 포함됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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특발성 급성 간 손상
기간: 약물 노출 후 최대 6년
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다음 조건(A+B 또는 A+C) 중 적어도 하나로 정의되는 특발성 급성 간 손상: A - 전문의 또는 병원에 의뢰된 간 손상 진단(표 1a, 1b, 1c에 나열된 코드) .
함께 B - 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 정상 범위 상한치의 2배 이상 증가 또는 C - 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리성 인산분해효소(AP) 및 총 빌리루빈의 결합된 증가(둘 중 하나가 다음 조건에 해당함) 각 정상 범위의 상한선의 두 배.
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약물 노출 후 최대 6년
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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