WEUKBRE5555: IMI PROTECT (werkpakket 2): leverbeschadiging en antibiotica

Acute leverbeschadiging is een van de belangrijkste veiligheidsrisico's en is de belangrijkste reden waarom geneesmiddelen om veiligheidsredenen van de markt worden gehaald. Voor de meeste vermoedelijke hepatotoxische geneesmiddelen is de enige bestaande informatie afkomstig van spontane meldingen, zonder adequate risicokwantificering door formele epidemiologische studies. Er zijn enkele op de bevolking gebaseerde onderzoeken gepubliceerd waarin het risico op acuut en klinisch relevant leverletsel bij gebruikers van verschillende geneesmiddelen werd onderzocht, waarin een verhoogd risico op leverletsel bij gebruikers van antibiotica werd gemeld. Aangezien acute leverbeschadiging vaak idiosyncratisch is en omdat de diagnostische criteria die in epidemiologische onderzoeken worden gebruikt, variabel zijn, is het gerapporteerde bereik van gevallen van acute leverbeschadiging veroorzaakt door antibiotica breed. In het Verenigd Koninkrijk (VK) hebben case-control studies die het effect van antibiotica op acuut leverletsel onderzoeken, odds ratio's gegenereerd variërend van 94,8 voor de combinatie van amoxicilline/clavulaanzuur tot 6,2 voor tetracyclines. Leeftijd, geslacht, alcoholgebruik, gelijktijdige medicatie en comorbiditeit zijn voorgesteld als risicofactoren voor door antibiotica geïnduceerde leverbeschadiging en kunnen de kwantificering van risicoschattingen hebben beïnvloed. In dit protocol stellen we voor om het risico op acute leverbeschadiging geassocieerd met antibiotica in de algemene bevolking verder te kwantificeren met behulp van verschillende onderzoeksontwerpen en in verschillende databases voor eerstelijnszorg, en om de resultaten te vergelijken om de impact van ontwerp- en populatieverschillen op de resultaat van de studievereniging.

Acute leverbeschadiging of hepatotoxiciteit in deze studie impliceert chemische, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging die kan worden geclassificeerd op basis van klinische presentatie en laboratoriumkenmerken, variërend van asymptomatische milde biochemische afwijkingen tot acuut leverfalen. De meest gebruikte classificatie voor door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging (DILI) is volgens laboratoriumafwijkingen (hepatocellulair, cholestatisch of gemengd) en volgens mechanisme van toxiciteit (directe, immuungemedieerde, idiosyncratische of mitochondriale toxiciteit). Omdat ze in de meeste gevallen idiosyncratisch zijn, kunnen reacties vaak niet experimenteel worden gereproduceerd bij proefdieren. De relatie tussen de dosis en het optreden of de ernst van de reactie is niet constant, en de latente periode tussen blootstelling aan het geneesmiddel en de gevoeligheidsreactie is nogal variabel. De zeldzaamheid van DILI, hoewel met aanzienlijke impact, en de gecompliceerde vaststelling van gevallen in farmaco-epidemiologische studies hebben geleid tot een breed scala aan gerapporteerde incidentiecijfers. Een recente studie, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens uit de GPRD-database, rapporteerde ruwe incidentiecijfers van leverbeschadiging veroorzaakt door elk type medicijn, variërend van 1 tot 18 per 100.000 voorschriften. Het Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), een in de VS gevestigde samenwerking tussen academische en gezondheidsinstellingen om de etiologie en preventie van DILI te bestuderen, ontdekte dat antibiotica de grootste klasse van middelen zijn die door drugs veroorzaakte leverbeschadiging veroorzaken. In het VK gebaseerde schattingen van de incidentie van door antibiotica veroorzaakte leverbeschadiging variëren van 2,5 tot 8,6 per 100.000 gebruikers.

Antibiotica zijn een soort antimicrobieel middel dat wordt gebruikt om infecties te behandelen en behoren tot de twintig meest voorgeschreven medicijnen in Engeland, met ongeveer 38,7 miljoen verstrekte recepten in 2009. Het meest voorgeschreven type antibiotica is penicilline, een groep bacteriedodende antibiotica die de bacteriële celwandsynthese verstoren. Andere bacteriedodende antibiotica zijn cefalosporines en aminoglycosiden. Antibiotica met bacteriostatische werkingsmechanismen die de groei of proliferatie van bacteriële cellen remmen, omvatten tetracyclines, macroliden, sulfonamiden en chinolonen. De meeste soorten antibiotica zijn in verband gebracht met door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging.

Leverbeschadiging is verantwoordelijk voor 10% van alle bijwerkingen van medicijnen en is de meest voorkomende reden om medicijnen van de markt te halen. Deze studie zou een waardevolle bijdrage leveren aan onze huidige kennis, aangezien door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging de meest voorkomende oorzaak is van acuut leverfalen en antibiotica de grootste klasse van geneesmiddelen zijn, met de hoogste blootstellingsprevalentie, die acute leverbeschadiging veroorzaken.