WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Paquete de trabajo 2): Daño hepático y antibióticos

La lesión hepática aguda es una de las preocupaciones de seguridad más importantes, siendo la principal causa de retirada de fármacos del mercado por motivos de seguridad. Para la mayoría de los fármacos hepatotóxicos sospechosos, la única información existente proviene de informes espontáneos, sin una adecuada cuantificación del riesgo a través de estudios epidemiológicos formales. Se han publicado algunos estudios basados ​​en la población que examinan el riesgo de daño hepático agudo y clínicamente relevante entre los usuarios de varios medicamentos, y se ha informado un riesgo elevado de daño hepático en los usuarios de antibióticos. Dado que la lesión hepática aguda suele ser idiosincrásica y que sus criterios de diagnóstico utilizados en los estudios epidemiológicos han sido variables, el rango informado de incidencias de lesión hepática aguda causada por antibióticos es amplio. En el Reino Unido (RU), los estudios de casos y controles que investigaron el efecto de los antibióticos en la lesión hepática aguda generaron razones de probabilidad que oscilaron entre 94,8 para la combinación de amoxicilina/ácido clavulánico y 6,2 para las tetraciclinas. La edad, el sexo, la ingesta de alcohol, la medicación concomitante y las comorbilidades se han propuesto como factores de riesgo de daño hepático inducido por antibióticos y pueden haber influido en la cuantificación de las estimaciones de riesgo. En el presente protocolo, proponemos cuantificar aún más el riesgo de daño hepático agudo asociado con antibióticos en la población general utilizando diferentes diseños de estudio y en diferentes bases de datos de atención primaria, y comparar los resultados para evaluar el impacto de las diferencias de diseño y población en el resultado de la asociación de estudio.

La lesión hepática aguda o hepatotoxicidad en este estudio implica daño hepático químico provocado por fármacos que se puede clasificar según la presentación clínica y las características de laboratorio que van desde anomalías bioquímicas leves asintomáticas hasta insuficiencia hepática aguda. La clasificación más común utilizada para la lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es según las anomalías de laboratorio (hepatocelular, colestásica o mixta) y según el mecanismo de toxicidad (toxicidad directa, inmunomediada, idiosincrásica o mitocondrial). Al ser idiosincrásicas en la mayoría de los casos, las reacciones a menudo no se pueden reproducir experimentalmente en animales de laboratorio. La relación entre la dosis y la aparición o gravedad de la reacción no es constante, y el período de latencia entre la exposición al fármaco y la reacción de sensibilidad es bastante variable. La poca frecuencia de DILI, aunque con un impacto significativo, y la complicada determinación de casos en los estudios farmacoepidemiológicos ha dado lugar a amplios rangos de tasas de incidencia notificadas. Un estudio reciente, utilizando datos de la base de datos GPRD, informó tasas brutas de incidencia de daño hepático causado por cualquier tipo de medicamento que van desde 1 a 18 por cada 100 000 recetas. La Red de lesiones hepáticas inducidas por fármacos (DILIN, por sus siglas en inglés), una colaboración entre instituciones académicas y de salud con sede en los EE. UU. para estudiar la etiología y la prevención de DILI, descubrió que los antibióticos son la clase más grande de agentes que causan lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Las estimaciones basadas en el Reino Unido de las tasas de incidencia de lesión hepática inducida por antibióticos oscilan entre 2,5 y 8,6 por cada 100 000 usuarios.

Los antibióticos son un tipo de antimicrobiano que se usa para tratar infecciones y se encuentran entre los veinte medicamentos más recetados en Inglaterra, con aproximadamente 38,7 millones de recetas dispensadas en 2009. El tipo de antibiótico prescrito con mayor frecuencia son las penicilinas, un grupo de antibióticos bactericidas que interfieren con la síntesis de la pared celular bacteriana. Otros antibióticos bactericidas incluyen cefalosporinas y aminoglucósidos. Los antibióticos con mecanismos de acción bacteriostáticos, que inhiben el crecimiento o la proliferación de células bacterianas, incluyen tetraciclinas, macrólidos, sulfonamidas y quinolonas. La mayoría de los tipos de antibióticos se han asociado con daño hepático inducido por fármacos.

La lesión hepática representa el 10% de todas las reacciones adversas a los medicamentos y es la causa más frecuente de retiro de medicamentos del mercado. Este estudio proporcionaría una valiosa contribución a nuestro conocimiento actual, ya que la lesión hepática inducida por fármacos es la causa más común de insuficiencia hepática aguda y los antibióticos son la clase más grande de agentes farmacológicos, con la mayor prevalencia de exposición, para causar lesión hepática aguda.