WEUKBRE5555: IMI PROTECT (pracovní balíček 2): Poranění jater a antibiotika

Akutní poškození jater je jedním z nejdůležitějších bezpečnostních problémů a je hlavní příčinou stažení léku z trhu z bezpečnostních důvodů. U většiny podezřelých hepatotoxických léků pocházejí jediné existující informace ze spontánních hlášení, kterým chybí vhodná kvantifikace rizika prostřednictvím formálních epidemiologických studií. Bylo publikováno několik populačních studií zkoumajících riziko akutního a klinicky relevantního poškození jater u uživatelů různých drog, které uvádějí zvýšené riziko poškození jater u uživatelů antibiotik. Vzhledem k tomu, že akutní poškození jater je často idiosynkratické a protože jeho diagnostická kritéria používaná v epidemiologických studiích byla proměnlivá, je uváděný rozsah výskytu akutního poškození jater způsobeného antibiotiky široký. Ve Spojeném království (UK) studie případové kontroly zkoumající účinek antibiotik na akutní poškození jater generovaly poměry pravděpodobnosti v rozmezí od 94,8 pro kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová do 6,2 pro tetracykliny. Věk, pohlaví, příjem alkoholu, souběžná medikace a komorbidity byly navrženy jako rizikové faktory pro poškození jater vyvolané antibiotiky a mohly ovlivnit kvantifikaci odhadů rizika. V tomto protokolu navrhujeme dále kvantifikovat riziko akutního poškození jater spojeného s antibiotiky v běžné populaci pomocí různých designů studií a v různých databázích primární péče a porovnat výsledky za účelem vyhodnocení dopadu rozdílů v designu a populaci na výsledek studijního sdružení.

Akutní poškození jater nebo hepatotoxicita v této studii implikuje chemické poškození jater vyvolané léky, které lze klasifikovat na základě klinické prezentace a laboratorních znaků od asymptomatických mírných biochemických abnormalit až po akutní selhání jater. Nejběžnější klasifikace používaná pro lékem indukované poškození jater (DILI) je podle laboratorních abnormalit (hepatocelulární, cholestatická nebo smíšená) a podle mechanismu toxicity (přímá, imunitně zprostředkovaná, idiosynkratická nebo mitochondriální toxicita). Vzhledem k tomu, že reakce jsou ve většině případů idiosynkratické, často nemohou být experimentálně reprodukovány na laboratorních zvířatech. Vztah mezi dávkou a výskytem nebo závažností reakce není konstantní a latentní období mezi expozicí léku a reakcí citlivosti je spíše variabilní. Nízká frekvence DILI, i když s významným dopadem, a komplikované zjišťování případů ve farmakoepidemiologických studiích vedly k širokému rozmezí hlášených četností výskytu. Nedávná studie, využívající data z databáze GPRD, uvedla hrubou míru výskytu poškození jater způsobené jakýmkoli typem léku v rozmezí od 1 do 18 na 100 000 receptů. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), americká spolupráce mezi akademickými a zdravotnickými institucemi za účelem studia etiologie a prevence DILI, zjistila, že antibiotika jsou největší třídou látek způsobujících poškození jater vyvolané léky. Odhady výskytu poškození jater vyvolaného antibiotiky se pohybují ve Spojeném království od 2,5 do 8,6 na 100 000 uživatelů.

Antibiotika jsou typem antimikrobiálních látek používaných k léčbě infekcí a patří mezi dvacet nejčastěji předepisovaných léků v Anglii, přičemž v roce 2009 bylo vydáno přibližně 38,7 milionů receptů. Nejčastěji předepisovaným typem antibiotik jsou peniciliny, skupina baktericidních antibiotik, která interferují se syntézou bakteriální buněčné stěny. Mezi další baktericidní antibiotika patří cefalosporiny a aminoglykosidy. Mezi antibiotika s bakteriostatickým mechanismem účinku, inhibujícím růst nebo proliferaci bakteriálních buněk, patří tetracykliny, makrolidy, sulfonamidy a chinolony. Většina typů antibiotik je spojována s poškozením jater vyvolaným léky.

Poškození jater tvoří 10 % všech nežádoucích účinků léků a je nejčastějším důvodem stažení léků z trhu. Tato studie by poskytla cenný příspěvek k našim současným znalostem, protože poškození jater vyvolané léky je nejčastější příčinou akutního selhání jater a antibiotika jsou největší třídou léků s nejvyšší prevalencí expozice způsobující akutní poškození jater.