WEUKBRE5555: IMI PROTECT(Arbejdspakke 2): Leverskade og antibiotika

Akut leverskade er en af ​​de vigtigste sikkerhedsproblemer, idet den er den førende årsag til medicintilbagetrækning fra markedet af sikkerhedsgrunde. For de fleste mistænkte hepatotoksiske lægemidler kommer den eneste eksisterende information fra spontane rapporter, der mangler passende risikokvantificering gennem formelle epidemiologiske undersøgelser. Der er publiceret nogle få befolkningsbaserede undersøgelser, der undersøgte risikoen for akutte og klinisk relevante leverskader blandt brugere af forskellige lægemidler, som rapporterer en forhøjet risiko for leverskade hos antibiotikabrugere. Da akut leverskade ofte er idiosynkratisk, og fordi dens diagnostiske kriterier anvendt i epidemiologiske undersøgelser har været variable, er den rapporterede række af forekomster af akut leverskade forårsaget af antibiotika bredt. I Det Forenede Kongerige (Storbritannien) har case-kontrolundersøgelser, der undersøger effekten af ​​antibiotika på akut leverskade, genereret oddsratioer, der spænder fra 94,8 for kombinationen af ​​amoxicillin/clavulansyre til 6,2 for tetracycliner. Alder, køn, alkoholindtagelse, samtidig medicinering og komorbiditeter er blevet foreslået som risikofaktorer for antibiotika-induceret leverskade og kan have påvirket kvantificeringen af ​​risikoestimater. I den nuværende protokol foreslår vi yderligere at kvantificere risikoen for akut leverskade forbundet med antibiotika i den generelle befolkning ved hjælp af forskellige undersøgelsesdesign og i forskellige primære sundhedsdatabaser, og at sammenligne resultaterne for at evaluere virkningen af ​​design- og befolkningsforskelle på studieforeningens resultat.

Akut leverskade eller hepatotoksicitet i denne undersøgelse indebærer kemisk, lægemiddeldrevet leverskade, som kan klassificeres baseret på klinisk præsentation og laboratorieegenskaber lige fra asymptomatiske milde biokemiske abnormiteter til akut leversvigt. Den mest almindelige klassifikation, der anvendes til lægemiddelinduceret leverskade (DILI) er i henhold til laboratorieabnormiteter (hepatocellulær, kolestatisk eller blandet) og i henhold til toksicitetsmekanisme (direkte, immunmedieret, idiosynkratisk eller mitokondriel toksicitet). Da de i de fleste tilfælde er idiosynkratiske, kan reaktioner ofte ikke reproduceres eksperimentelt i forsøgsdyr. Forholdet mellem dosis og forekomsten eller sværhedsgraden af ​​reaktionen er ikke konstant, og den latente periode mellem lægemiddeleksponering og følsomhedsreaktion er ret variabel. Uhyppigheden af ​​DILI, men med betydelig indvirkning, og kompliceret sagskonstatering i farmakoepidemiologiske undersøgelser har ført til en bred vifte af rapporterede forekomstrater. En nylig undersøgelse, ved hjælp af data fra GPRD-databasen, rapporterede grove forekomster af leverskader forårsaget af enhver form for medicin, der spænder fra 1 til 18 pr. 100.000 recepter. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), et amerikansk baseret samarbejde mellem akademiske institutioner og sundhedsinstitutioner for at studere ætiologien og forebyggelsen af ​​DILI, fandt, at antibiotika er den største klasse af midler, der forårsager lægemiddelinduceret leverskade. UK-baserede estimater af forekomsten af ​​antibiotika-inducerede leverskader varierer fra 2,5 til 8,6 pr. 100.000 brugere.

Antibiotika er en type antimikrobiel, der bruges til at behandle infektioner og er blandt de tyve mest ordinerede lægemidler i England, med cirka 38,7 millioner recepter udleveret i 2009. Den hyppigst ordinerede type antibiotika er penicilliner, en gruppe af bakteriedræbende antibiotika, der forstyrrer bakteriel cellevægsyntese. Andre bakteriedræbende antibiotika omfatter cephalosporiner og aminoglykosider. Antibiotika med bakteriostatiske virkningsmekanismer, der hæmmer væksten eller spredningen af ​​bakterieceller, omfatter tetracykliner, makrolider, sulfonamider og quinoloner. De fleste typer antibiotika er blevet forbundet med lægemiddelinduceret leverskade.

Leverskade tegner sig for 10 % af alle bivirkninger af lægemidler og er den hyppigste årsag til tilbagetrækning af medicin fra markedet. Denne undersøgelse ville give et værdifuldt bidrag til vores nuværende viden, da lægemiddelinduceret leverskade er den mest almindelige årsag til akut leversvigt, og antibiotika er den største lægemiddelklasse af midler, med den højeste eksponeringsprævalens, der forårsager akut leverskade.