WEUKBRE5555: IMI PROTECT(Arbeidspakke 2): Leverskade og antibiotika

Akutt leverskade er et av de viktigste sikkerhetsproblemene, og er den viktigste årsaken til tilbaketrekking av legemidler fra markedet av sikkerhetsgrunner. For de fleste mistenkte hepatotoksiske legemidler kommer den eneste eksisterende informasjonen fra spontane rapporter, som mangler passende risikokvantifisering gjennom formelle epidemiologiske studier. Det er publisert noen få populasjonsbaserte studier som undersøker risikoen for akutt og klinisk relevant leverskade blant brukere av ulike legemidler, som rapporterer økt risiko for leverskade hos antibiotikabrukere. Ettersom akutt leverskade ofte er idiosynkratisk og fordi diagnosekriteriene brukt i epidemiologiske studier har vært varierende, er det rapporterte spekteret av forekomster av akutt leverskade forårsaket av antibiotika bredt. I Storbritannia (Storbritannia) har case-kontrollstudier som undersøker effekten av antibiotika på akutt leverskade generert oddsratioer som varierer fra 94,8 for kombinasjonen av amoksicillin/klavulansyre til 6,2 for tetracykliner. Alder, kjønn, alkoholinntak, samtidig medisinering og komorbiditeter har blitt foreslått som risikofaktorer for antibiotikaindusert leverskade og kan ha påvirket kvantifiseringen av risikoestimater. I denne protokollen foreslår vi ytterligere å kvantifisere risikoen for akutt leverskade assosiert med antibiotika i den generelle befolkningen ved å bruke forskjellige studiedesign og i forskjellige primærhelsetjenestedatabaser, og å sammenligne resultatene for å evaluere effekten av design- og populasjonsforskjeller på utfall av studieforbundet.

Akutt leverskade eller hepatotoksisitet i denne studien innebærer kjemisk, medikamentdrevet leverskade som kan klassifiseres basert på klinisk presentasjon og laboratorieegenskaper som strekker seg fra asymptomatiske milde biokjemiske abnormiteter til akutt leversvikt. Den vanligste klassifiseringen som brukes for legemiddelindusert leverskade (DILI) er i henhold til laboratorieavvik (hepatocellulær, kolestatisk eller blandet) og i henhold til toksisitetsmekanismen (direkte, immunmediert, idiosynkratisk eller mitokondriell toksisitet). Siden de er idiosynkratiske i de fleste tilfeller, kan reaksjoner ofte ikke reproduseres eksperimentelt i laboratoriedyr. Forholdet mellom dosen og forekomsten eller alvorlighetsgraden av reaksjonen er ikke konstant, og den latente perioden mellom medikamenteksponering og sensitivitetsreaksjon er ganske variabel. Sjeldenheten av DILI, men med betydelig innvirkning, og komplisert saksoppdagelse i farmakoepidemiologiske studier har ført til et bredt spekter av rapporterte forekomster. En fersk studie, som bruker data fra GPRD-databasen, rapporterte grove forekomster av leverskader forårsaket av alle typer medikamenter fra 1 til 18 per 100 000 resepter. The Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), et USA-basert samarbeid mellom akademiske og helseinstitusjoner for å studere etiologien og forebyggingen av DILI, fant at antibiotika er den største klassen av midler som forårsaker medikamentindusert leverskade. UK-baserte estimater av forekomsten av antibiotikainduserte leverskader varierer fra 2,5 til 8,6 per 100 000 brukere.

Antibiotika er en type antimikrobielle midler som brukes til å behandle infeksjoner og er blant de tjue mest foreskrevne legemidlene i England, med omtrent 38,7 millioner resepter utdelt i 2009. Den hyppigst foreskrevne typen antibiotika er penicilliner, en gruppe bakteriedrepende antibiotika som forstyrrer bakteriell celleveggsyntese. Andre bakteriedrepende antibiotika inkluderer cefalosporiner og aminoglykosider. Antibiotika med bakteriostatiske virkningsmekanismer, som hemmer vekst eller spredning av bakterieceller, inkluderer tetracykliner, makrolider, sulfonamider og kinoloner. De fleste typer antibiotika har vært assosiert med legemiddelindusert leverskade.

Leverskade står for 10 % av alle bivirkninger av legemidler og er den hyppigste årsaken til tilbaketrekking av medikamenter fra markedet. Denne studien vil gi et verdifullt bidrag til vår nåværende kunnskap ettersom medikamentindusert leverskade er den vanligste årsaken til akutt leversvikt og antibiotika er den største medikamentklassen av midler, med høyest eksponeringsprevalens, som forårsaker akutt leverskade.