WEUKBRE5555: IMI PROTECT(Arbetspaket 2): Leverskada och antibiotika

Akut leverskada är en av de viktigaste säkerhetsproblemen, eftersom den är den främsta orsaken till att läkemedel dras tillbaka från marknaden av säkerhetsskäl. För de flesta misstänkta hepatotoxiska läkemedel kommer den enda befintliga informationen från spontana rapporter, som saknar lämplig riskkvantifiering genom formella epidemiologiska studier. Ett fåtal populationsbaserade studier som undersökt risken för akuta och kliniskt relevanta leverskador bland användare av olika läkemedel har publicerats, som rapporterar en förhöjd risk för leverskada hos användare av antibiotika. Eftersom akut leverskada ofta är idiosynkratisk och eftersom dess diagnostiska kriterier som används i epidemiologiska studier har varit varierande, är det rapporterade intervallet av incidenser av akut leverskada orsakad av antibiotika brett. I Storbritannien (Storbritannien) har fall-kontrollstudier som undersöker effekten av antibiotika på akut leverskada genererat oddskvoter som sträcker sig från 94,8 för kombinationen av amoxicillin/klavulansyra till 6,2 för tetracykliner. Ålder, kön, alkoholintag, samtidig medicinering och komorbiditeter har föreslagits som riskfaktorer för antibiotikainducerad leverskada och kan ha påverkat kvantifieringen av riskuppskattningar. I det föreliggande protokollet föreslår vi att ytterligare kvantifiera risken för akut leverskada i samband med antibiotika i den allmänna befolkningen med hjälp av olika studiedesigner och i olika primärvårdsdatabaser, och att jämföra resultaten för att utvärdera effekten av design- och populationsskillnader på studieförbundets resultat.

Akut leverskada eller levertoxicitet i denna studie innebär kemisk, läkemedelsdriven leverskada som kan klassificeras baserat på klinisk presentation och laboratorieegenskaper som sträcker sig från asymtomatiska milda biokemiska avvikelser till akut leversvikt. Den vanligaste klassificeringen som används för läkemedelsinducerad leverskada (DILI) är enligt laboratorieavvikelser (hepatocellulär, kolestatisk eller blandad) och enligt toxicitetsmekanismen (direkt, immunmedierad, idiosynkratisk eller mitokondriell toxicitet). Eftersom reaktionerna är idiosynkratiska i de flesta fall kan de ofta inte reproduceras experimentellt i laboratoriedjur. Relationen mellan dosen och reaktionens förekomst eller svårighetsgrad är inte konstant, och den latenta perioden mellan läkemedelsexponering och känslighetsreaktion är ganska varierande. Sällan av DILI, men med betydande inverkan, och komplicerad fallkonstatering i farmakoepidemiologiska studier har lett till ett stort antal rapporterade incidensfrekvenser. En nyligen genomförd studie, med hjälp av data från GPRD-databasen, rapporterade grova förekomster av leverskador orsakade av någon typ av läkemedel från 1 till 18 per 100 000 recept. The Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), ett USA-baserat samarbete mellan akademiska institutioner och hälsoinstitutioner för att studera etiologin och förebyggandet av DILI, fann att antibiotika är den största klassen av medel som orsakar läkemedelsinducerad leverskada. UK-baserade uppskattningar av förekomsten av antibiotikainducerade leverskador varierar från 2,5 till 8,6 per 100 000 användare.

Antibiotika är en typ av antimikrobiella medel som används för att behandla infektioner och är bland de tjugo mest förskrivna läkemedlen i England, med cirka 38,7 miljoner recept som expedierades 2009. Den vanligast föreskrivna typen av antibiotika är penicilliner, en grupp bakteriedödande antibiotika som stör bakteriecellväggsyntesen. Andra bakteriedödande antibiotika inkluderar cefalosporiner och aminoglykosider. Antibiotika med bakteriostatiska verkningsmekanismer, som hämmar tillväxt eller proliferation av bakterieceller, inkluderar tetracykliner, makrolider, sulfonamider och kinoloner. De flesta typer av antibiotika har förknippats med läkemedelsinducerad leverskada.

Leverskador står för 10 % av alla biverkningar av läkemedel och är den vanligaste orsaken till att läkemedel dras tillbaka från marknaden. Denna studie skulle ge ett värdefullt bidrag till vår nuvarande kunskap eftersom läkemedelsinducerad leverskada är den vanligaste orsaken till akut leversvikt och antibiotika är den största läkemedelsklassen av medel, med den högsta exponeringsprevalensen, som orsakar akut leverskada.