フリードライヒ運動失調症におけるニコチンアミドの効果
フリードライヒ運動失調症におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の薬力学的研究
この介入研究の目的は、フラタキシン（FXN）遺伝子が異常に「スイッチオフ」になっているフリードライヒ運動失調症（FRDA）患者において、ニコチンアミドがフラタキシン（FXN）遺伝子の上方制御に有効であるかどうかを判定することである。
非介入研究の目的は、臨床欠損を捕捉し、日常生活活動の微妙な変化を測定し、機能的変化をフラタキシンタンパク質の発現レベルおよびエピジェネティック構造と相関させるための、新しい高感度技術の使用を調査することです。ニコチンアミドを使用せずに 9 ～ 12 か月間にわたってフラタキシン遺伝子の遺伝子を解析します。 研究のこの部分では、健康なボランティアが比較対象として含まれます。
調査の概要
詳細な説明
フリードライヒ運動失調症（FRDA）は、フラタキシン遺伝子のGAAリピート拡張によって引き起こされ、位置効果多様性の典型的なエピジェネティック現象に似た抑制を引き起こすため、クロマチン修飾因子によって調節される可能性がある。研究者らは今回、同様の形態のサイレンシングが起こることを確認した。 FRDA患者からの細胞。 これらの発見に基づいて、そのようなサイレンシングを克服できるヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) 阻害剤が同定されました。 研究者らは、古典的なクラスIII HDAC阻害剤であるニコチンアミドが患者の細胞のサイレンシングを緩和できることを示すことで、この結果を拡張した。 ニコチンアミドはビタミンであり登録薬であり、これまでに人間に投与されたことはありますが、重大な悪影響はありませんでした。
介入研究では、研究者らはフラタキシンを上方制御できるかどうかを調査し、可能であれば最適な投与計画を決定するために、FRDA患者を対象にニコチンアミドに関する薬力学研究を実施する。 ニコチンアミドは、標準的な薬物漸増レジメンに従って経口投与され、フラタキシンレベルとフラタキシン遺伝子のクロマチン構造を測定するために血液サンプルが採取されます。 研究の最終目標は、患者におけるフラタキシンの大幅なアップレギュレーションを達成し、現在治療不可能なこの状態に潜在的な治療法を提供することです。
非介入研究では、臨床欠損を捕捉し、日常生活活動の微妙な変化を測定し、機能的変化をフラタキシンタンパク質の発現レベルおよびフラタキシンタンパク質のエピジェネティック構造と相関させるための、新しい高感度技術の使用を調査します。ニコチンアミドなしで 9 ～ 12 か月間にわたるフラタキシン遺伝子。 研究のこの部分には、比較対象として健康なボランティアが含まれます。 HV は、フリードライヒ運動失調症の参加者と同じ評価を 1 回受けます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、WC1N 3BG
- National Hospital For Neurology and Neurosurgery
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Hammersmith
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London、Hammersmith、イギリス、W12 0HS
- NIHR/Wellcome Trust Imperial CRF
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
介入研究の対象基準
- 参加者は、FXN 遺伝子の両方の対立遺伝子における GAA リピート拡張からなる FRDA の分子遺伝学的診断を受けていなければなりません。
- 参加者は英国在住の 18 歳以上で、GP に登録している必要があります。
- 参加者はインフォームドコンセントを提供する必要があります。 身体的能力がないために書面による同意が不可能な場合、参加者に代わって、参加者の親族または介護者に書面による同意を求めます。
- 女性参加者は、次の条件に該当する場合に参加資格があります。
妊娠の可能性がない場合は、卵管結紮術または子宮摘出術が記録されている閉経前の女性として定義されます。または、12か月の自然発生的無月経として定義される閉経後[疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン(FSH) > 40 MlU/mlおよびエストラジオール<40 pg/ml (< 140 pmol/L)を同時に含む血液サンプルが確認となる]。
妊娠の可能性があり、次のいずれかの避妊方法を使用することに同意します。
真の禁欲: これが参加者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合。 [定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
失敗率が 1% 未満の避妊方法:
- 経口避妊薬の併用またはプロゲストゲン単独のいずれか。
- 注射可能なプロゲストゲン。
- レボノルゲストレルのインプラント。
- エストロゲン性膣リング。
- 経皮的避妊パッチ; -
- 製品ラベルに記載されているように、失敗率が 1% 未満を満たす子宮内デバイス (IUD) または子宮内システム (IUS)。
- 女性参加者が研究に参加する前に、男性パートナーの不妊手術（無精子症の記録を伴う精管切除術）。
- 二重バリア法: コンドームと閉塞キャップ (隔膜または子宮頸部/円蓋キャップ) に加えて膣用殺精子剤 (フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬)。
介入研究の除外基準
- 重度の臨床的嚥下障害のある参加者。
- バルプロ酸ナトリウムまたはその他の既知のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を服用している参加者。
- 別の介入臨床試験に参加している参加者、またはスクリーニング前30日以内に参加した参加者。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることがわかっている参加者。
- -治験の遵守を妨げる、および/または治験に参加または完遂する参加者の能力を損なうとCIが判断した追加の病状または病気を患っている参加者。 研究への参加や安全性を妨げる可能性のある併発疾患や状態には、肝疾患、出血性疾患、不整脈、臓器移植、臓器不全、現在の新生物、管理不良の糖尿病、管理不良の高血圧、臨床的に重大な血液学的異常または生化学的異常が含まれます。
- 薬物乱用歴のある患者（例： アルコールまたは薬物乱用）、登録前の過去 6 か月以内。
- 重度のアレルギー歴のある参加者。
- 授乳中または妊娠中（ランダム化前血清妊娠検査陽性）、または研究中に妊娠を計画している女性参加者。
- ニコビオン（ニコチンアミド）またはこの製剤に含まれる賦形剤に対する過敏症
- 正常範囲外の肝機能検査: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)、ビリルビン。CI の意見では、参加者の安全を危険にさらす可能性があります。
非介入研究の対象基準
最大 20 人の参加者は、FXN 遺伝子の両方の対立遺伝子における GAA リピート拡張からなる FRDA の分子遺伝学的診断を受けなければなりません。
最大 20 人の参加者は HV である必要があります。
- 参加者は英国在住の18歳以上で、かかりつけ医に登録されています。
- 参加者はインフォームドコンセントを提供する必要があります。 身体的能力がないために書面による同意が不可能な場合、参加者に代わって、参加者の親族または介護者に書面による同意を求めます。
- 妊娠の可能性のある女性は、尿妊娠検査で陰性でなければなりません。
非介入研究の除外基準
1. 頭蓋内動脈瘤クリップ（杉田を除く）、金属旋盤加工の履歴または眼窩内金属片の可能性、ペースメーカーおよび非MR互換心臓弁またはその他の非MR互換インプラントを含むがこれらに限定されないMRIの禁忌、閉所恐怖症の病歴がある場合、または参加者が fMRI スキャナー内で 60 ～ 90 分間仰向けにじっと横たわることができないと感じている場合。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ニコチンアミド
被験者内で異なる用量と無治療の比較が行われます。
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用量漸増、2 ～ 8 グラム、経口
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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抗体ディップスティックアッセイを使用したフリードリヒ運動失調患者におけるフラタキシン（FXN）の有意な上方制御（介入部分）
時間枠：最長9週間毎日投与
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フラタキシン（FXN）レベルが低い（正常値の 30% 未満）と、フリードリヒ運動失調が引き起こされます。
この試験では、FXNの上方制御における経口ニコチンアミドの効果を調べる予定です。
したがって、主要な結果は、ベースラインを超えるフラタキシンレベルの上方制御です。
これは、抗体ディップスティックアッセイ (Mitosciences) およびクロマチン免疫沈降研究を使用して測定されます。
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最長9週間毎日投与
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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運動失調の程度を測定するための SARA スケールを使用した臨床表現型への影響の評価 (研究の介入部分)
時間枠：最長9週間毎日投与
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運動失調の程度を測定するための SARA スケールを使用した臨床表現型への影響の評価
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最長9週間毎日投与
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臨床欠損（非介入部分）を捕捉するための新しい高感度技術の使用
時間枠：6～9ヶ月
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臨床欠損を捕捉し、ニコチンアミドを使用しない 6 ～ 9 か月間にわたる日常生活活動の微妙な変化を測定するための、新しい高感度技術の使用を研究します。
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6～9ヶ月
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ニコチンアミドを使用しない場合 (非介入部分) 6 ～ 9 か月間の機能変化とフラタキシン タンパク質の発現レベルおよびフラタキシン遺伝子のエピジェネティック構造を相関させます。
時間枠：6～9ヶ月
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ニコチンアミドを使用しない場合 (非介入部分) 6 ～ 9 か月間の機能変化とフラタキシン タンパク質の発現レベルおよびフラタキシン遺伝子のエピジェネティック構造を相関させます。
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6～9ヶ月
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遺伝子発現プロファイリングを使用した追加の FRDA バイオマーカーの評価 (介入研究)。
時間枠：最長9週間毎日投与
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遺伝子発現プロファイリングを使用した追加の FRDA バイオマーカーの評価 (介入研究)。
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最長9週間毎日投与
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クロマチン免疫沈降（介入研究）
時間枠：最長9週間毎日投与
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転写アップレギュレーションと適合するフラタキシン遺伝子座におけるエピジェネティックな変化を探すためのクロマチン免疫沈降による有効性のさらなる評価。
このような情報は、FXN を上方制御することによってこの治療法に反応する可能性が高い患者を特定するのにも役立つ可能性があります (介入研究)。
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最長9週間毎日投与
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FRDA患者におけるニコチンアミドの安全性と忍容性を判定する（介入研究）。
時間枠：最長9週間毎日投与。
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FRDA患者におけるニコチンアミドの安全性と忍容性を判定する（介入研究）。
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最長9週間毎日投与。
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Vincenzo Libri, Dr、Imperial College London
- 主任研究者：Paola Giunti, Dr、NHNN, 02034483153
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
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詳しくは
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