自閉症スペクトラム障害に対するフォリン酸介入

自閉症スペクトラム障害 (ASD) に対するエビデンスに基づく介入は限られています。 現在、ASD の中核症状または ASD に関連する病態生理学的プロセスのいずれかに対処する FDA 承認の医学療法はありません。 たとえば、ASD を治療するために FDA が承認した 2 つの抗精神病薬は、ASD の中核症状ではなく、ASD に関連する症状に適応されます。 強力な予備的証拠に基づいて、この研究はフォリン酸でコアASD症状を改善することを目的としています. 介入への応答のための 2 つの生物学的メカニズムが提案され、この研究で調査されます。

葉酸は、正常な神経発達に必要な必須ビタミン B です。 フォリン酸は葉酸の還元型であり、非盲検研究と大規模な症例シリーズで ASD に関連する代謝症状と中核症状の両方を改善することが示されています。 この研究は、この予備的証拠を拡張して、臨床反応に関連する生物学的メカニズムも評価しながら、二重盲検プラセボ対照方法でフォリン酸の臨床効果を実証します.

フォリン酸の有効性に関する予備的証拠は 2 つあります。まず、いくつかの独立した研究により、脳葉酸欠乏症と診断された ASD 患者の ASD コア症状がフォリン酸介入によって改善されることが実証されました。血液脳関門を通過する葉酸は機能不全です。 血液脳関門を通過する葉酸の主要な輸送経路は、葉酸受容体 α (FRα) とエネルギー依存性エンドサイトーシスを使用します。 二次経路である還元型葉酸キャリア (RFC) は、フォリン酸などの還元型の葉酸を血液脳関門を越えて輸送することができます。 ASD と脳葉酸欠乏症の子供のケース シリーズでは、フォリン酸 (0.5 ～ 2 mg/kg/日) により、コミュニケーション、社会的相互作用、注意力、常同行動が改善された人もいれば (3-6)、ASD 症状が完全に改善された人もいました。 （6、7）。

脳の葉酸欠乏症の主な原因は、FRαに結合し、葉酸に結合して輸送する能力を妨げる自己抗体です. 最近、フライ等。 (a) FRα に対する自己抗体が ASD の子供の約 75% に存在し、(b) ASD の子供へのフォリン酸 (2mg/kg/日、最大 50mg) による介入により、FRα 自己抗体が有意な改善をもたらしたことを発見しました。同様の期間に介入を受けなかった子供（待機グループ）の親の評価と比較して、受容的および表現的な言語、口頭でのコミュニケーション、常同行動、および注意の親の評価において。 この提案は、二重盲検プラセボ対照方法でフォリン酸介入への反応を文書化し、FRα自己抗体力価がフォリン酸介入への反応を予測するかどうかをテストすることにより、これらの予備的発見を拡張します. FRα自己抗体力価が介入への反応を予測することが判明した場合、そのような力価は、フォリン酸介入の恩恵を受ける可能性のあるASDの子供のサブセットを特定するためのバイオマーカーを提供し、治療中のリスクの高い兄弟のASD症状の発症を予測することさえあります.前症候期。

第二に、還元型グルタチオンと酸化型グルタチオンの比率 (GSH/GSSG) は、全身の酸化還元状態と酸化ストレスの確立された尺度であり、3 つの独立した症例対照研究で、多くの ASD の子供で有意に減少することが示されています。 ジェームズ等。フォリン酸とメチル-B12の介入が、ASDの子供たちの表現言語、受容言語、および社会化のGSH / GSSGおよびVinelandスコアを大幅に改善したことを3か月の非盲検臨床試験で示しました. 重要な未回答の質問は、(a) この予備データが大規模な二重盲検プラセボ対照試験で確認できるかどうか、(b) フォリン酸介入前の酸化還元状態が介入に対する反応を予測できるかどうか、および (c) 全身の酸化還元状態が改善されるかどうかです。コアASD症状の改善に関連しています。

この研究では、二重盲検プラセボ対照臨床試験において、フォリン酸介入がASDの中核症状（コミュニケーション、社会化、ステレオタイプ化された動き）と関連する併存症状（注意）の両方を改善できるかどうかを評価します. この研究では、介入に関連する主要なASD症状の改善が、介入によって影響を受けることが提案されているいずれか（または両方）の生物学的メカニズムのバイオマーカー（すなわち、GSH / GSSG、FRα自己抗体力価）に関連しているかどうかを取り上げます。 したがって、これらのバイオマーカーを使用すると、フォリン酸介入に最適に反応するASDの子供を、診断後の早期または発症前の期間でさえも容易に特定できる可能性があります.

この二重盲検、プラセボ対照 (DBPC) 試験では、3 ～ 14 歳の言語障害のある自閉症スペクトラム障害患者の治療に対するフォリン酸の有効性を評価します。 この研究は、約48人がDBPCフェーズに入る単一サイト試験で構成されます。 被験者は、自閉症スペクトラム障害（ASD）の現在または将来の診断を受けた男性または女性になります。 言語障害は、保証されている場合、CELF または PLS によって定義されます。

フェーズ1は、ASDが確認された約48人の子供がランダム化された対照試験に登録されるまで、自閉症スペクトラム障害（自閉症診断観察スケジュールまたは自閉症診断インタビュー改訂版で定義）と診断された3〜14歳の約57人の子供で構成されます(RCT; フェーズ 2)。 登録は、約 43 人がフェーズ 2 を完了するまで必要に応じて続行されます。約 40 人がフェーズ 3 に登録されます。

エラー、不一致、および不完全な情報についてデータを検査するために、初期分析が行われます。 これには、単変量データの単純な頻度表とドット プロット、および二変量データと多変量データの散布図と多元配置ドット プロットを使用してデータを調べることが含まれます。 予測変数間および予測変数と結果間の二変量関係を要約するために、スピアマンの順位相関係数が使用されます。 推論統計を報告するために、回帰係数と 95% 信頼区間を広く使用して、臨床的重要性の程度を定量化します。

一次集団は治療目的（ITT）集団であり、少なくとも1つの治療後の主要転帰測定を完了したすべての被験者として定義されます。 二次分析は、処方薬の少なくとも75％のコンプライアンスがあり、プロトコルから大幅に逸脱していない被験者として定義される「治療された」集団で実行されます。

12 週間にわたるフォリン酸介入がフェーズ 2 で自閉症スペクトラム障害の中核症状を改善するかどうかを判断するために、手順 Proc Mixed in SAS を使用して共分散の混合モデル分析を適合させます。 マルチサイト研究の場合、応答変数言語評価を含む完全なモデルには、介入、時間、自己抗体、時間相互作用による介入、介入相互作用による自己抗体、酸化還元状態、時間相互作用による酸化還元状態、およびベースライン共変量などの予測因子が含まれます。 ただし、単一施設研究の場合、モデルの変数の数は、サンプルサイズが小さいために制限され、さまざまなサブグループでの治療の効果を比較するために、サブグループに対して個別のモデルが実行されます。 混合モデルの結果は、自己抗体と酸化還元状態の両方の生理学的異常のバイオマーカーが介入反応を予測するかどうかを決定します。 同様の分析が副次的アウトカムに対して実行されます。