Una intervención de ácido folínico para los trastornos del espectro autista

Las intervenciones basadas en la evidencia para los trastornos del espectro autista (TEA) son limitadas. Actualmente, no existe una terapia médica aprobada por la FDA que aborde los síntomas centrales del TEA o los procesos fisiopatológicos asociados con el TEA. Por ejemplo, los dos medicamentos antipsicóticos aprobados por la FDA para el tratamiento del TEA están indicados para los síntomas asociados con el TEA, no para los síntomas centrales del TEA. Basado en evidencia preliminar sólida, este estudio tiene como objetivo mejorar los síntomas centrales del TEA con ácido folínico. En este estudio se proponen e investigan dos mecanismos biológicos de respuesta a la intervención.

El folato es una vitamina B esencial requerida para el desarrollo neurológico normal. El ácido folínico es una forma reducida de folato que se ha demostrado que mejora tanto los síntomas metabólicos como los principales asociados con los TEA en un estudio abierto y una gran serie de casos. Este estudio ampliará esta evidencia preliminar para demostrar la eficacia clínica del ácido folínico de forma doble ciego y controlada con placebo, al mismo tiempo que evalúa los mecanismos biológicos asociados con la respuesta clínica.

La evidencia preliminar de la eficacia del ácido folínico es doble: en primer lugar, varios estudios independientes han demostrado que una intervención con ácido folínico mejora los síntomas centrales del TEA en pacientes con TEA diagnosticados con deficiencia de folato cerebral, un trastorno metabólico en el que la vía principal para el transporte de el folato a través de la barrera hematoencefálica es disfuncional. La principal vía de transporte del folato a través de la barrera hematoencefálica utiliza el receptor de folato α (FRα) y la endocitosis dependiente de energía. Una vía secundaria, el transportador de folato reducido (RFC), puede transportar formas reducidas de folato, como el ácido folínico, a través de la barrera hematoencefálica. En una serie de casos de niños con TEA y deficiencia de folato cerebral, el ácido folínico (0,5 a 2 mg/kg/día) mejoró la comunicación, la interacción social, la atención y el comportamiento estereotípico en algunos (3-6) y mejoró por completo los síntomas del TEA en otros. (6, 7).

La causa principal de la deficiencia de folato cerebral es un autoanticuerpo que se une al FRα e interfiere con su capacidad para unirse y transportar folato. Recientemente, Frye et al. encontró que (a) los autoanticuerpos contra FRα estaban presentes en aproximadamente el 75 % de los niños con TEA, y (b) una intervención con ácido folínico (2 mg/kg/día; máximo 50 mg) en niños con TEA y los autoanticuerpos FRα produjeron mejoras significativas en las calificaciones de los padres del lenguaje receptivo y expresivo, la comunicación verbal, el comportamiento estereotipado y la atención en comparación con la calificación de los padres para los niños que no se sometieron a ninguna intervención (grupo de espera) durante un período de tiempo similar. Esta propuesta ampliará estos hallazgos preliminares al documentar la respuesta a una intervención con ácido folínico de manera doble ciego y controlada con placebo y evaluará si los títulos de autoanticuerpos FRα predicen la respuesta a una intervención con ácido folínico. Si se encuentra que los títulos de autoanticuerpos FRα predicen la respuesta a la intervención, dichos títulos podrían proporcionar un biomarcador para identificar un subconjunto de niños con TEA que pueden beneficiarse de una intervención con ácido folínico e incluso pueden predecir el desarrollo de síntomas de TEA en hermanos de alto riesgo durante el período presintomático.

En segundo lugar, la proporción de glutatión reducido a oxidado (GSH/GSSG) es una medida establecida del estado redox sistémico y el estrés oxidativo que se ha demostrado en tres estudios independientes de casos y controles que se reduce significativamente en muchos niños con TEA. James et al. han demostrado en un ensayo clínico abierto de 3 meses que una intervención de ácido folínico y metil-B12 mejoró significativamente las puntuaciones de GSH/GSSG y Vineland para el lenguaje expresivo, el lenguaje receptivo y la socialización en niños con TEA. Las preguntas importantes sin respuesta son (a) si estos datos preliminares pueden confirmarse en un estudio doble ciego controlado con placebo más grande, (b) si el estado redox antes de la intervención con ácido folínico puede predecir la respuesta a la intervención y (c) si mejora el estado redox sistémico. se asocia con una mejoría en los síntomas centrales del TEA.

Este estudio evaluará si una intervención con ácido folínico puede mejorar tanto los síntomas centrales del TEA (es decir, la comunicación, la socialización, los movimientos estereotipados) como los síntomas comórbidos asociados (es decir, la atención) en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo. Este estudio abordará si las mejoras en los síntomas centrales del TEA asociados con la intervención están relacionadas con los biomarcadores de cualquiera de los mecanismos biológicos (o ambos) propuestos para ser influenciados por la intervención (es decir, GSH/GSSG, título de autoanticuerpos FRα). Por lo tanto, al usar estos biomarcadores, es posible que los niños con TEA que respondan de manera óptima a la intervención con ácido folínico puedan identificarse rápidamente después del diagnóstico o incluso durante el período presintomático.

Este estudio doble ciego, controlado con placebo (DBPC) evaluará la eficacia del ácido folínico para el tratamiento de pacientes con trastorno del espectro autista con problemas de lenguaje de 3 a 14 años. El estudio consistirá en una prueba de un solo sitio con aproximadamente 48 que ingresan a la fase DBPC. Los sujetos serán hombres o mujeres con diagnóstico actual o prospectivo de trastorno del espectro autista (TEA). Las deficiencias del lenguaje serán definidas por CELF o PLS cuando se justifique.

La Fase 1 consistirá en aproximadamente 57 niños de 3 a 14 años con un diagnóstico de trastorno del espectro autista (como se define en el Programa de observación de diagnóstico de autismo o la Entrevista de diagnóstico de autismo revisada), hasta que aproximadamente 48 niños con TEA confirmado se inscriban en un ensayo de control aleatorio (ECA; Fase 2). La inscripción continuará según sea necesario hasta que aproximadamente 43 completen la Fase 2. Aproximadamente 40 se inscribirán en la fase 3.

Se llevarán a cabo análisis iniciales para inspeccionar los datos en busca de errores, inconsistencias e información incompleta. Esto incluirá examinar los datos con tablas de frecuencias simples y diagramas de puntos para datos univariados y diagramas de dispersión y diagramas de puntos multidireccionales con datos bivariados y multivariados. Para resumir las relaciones bivariadas entre predictores y entre predictores y resultados, se utilizará el coeficiente de correlación de rangos de Spearman. Para informar estadísticas inferenciales, los coeficientes de regresión junto con los intervalos de confianza del 95 por ciento se utilizarán ampliamente para cuantificar el grado de importancia clínica.

La población primaria será la población por intención de tratar (ITT) y se define como todos los sujetos que han completado al menos una medida de resultado primaria posterior al tratamiento. Se realizará un análisis secundario en la población "tal como fue tratada", definida como aquellos sujetos que cumplieron al menos un 75 % con los medicamentos prescritos y no se desviaron significativamente del protocolo.

Para determinar si la intervención con ácido folínico durante un período de 12 semanas mejora los síntomas centrales del trastorno del espectro autista en la Fase 2, se utilizará el procedimiento Proc Mixed in SAS para ajustar un análisis de covarianza de modelo mixto. Para el estudio multisitio, el modelo completo con la variable de respuesta evaluación del idioma incluirá predictores tales como: intervención, tiempo, autoanticuerpo, intervención por interacción de tiempo, autoanticuerpo por interacción de intervención, estado redox, estado redox por interacción de tiempo y covariables de referencia. Sin embargo, para el estudio de sitio único, la cantidad de variables en el modelo será limitada debido al tamaño de muestra más pequeño y se realizarán modelos separados en subgrupos para comparar los efectos del tratamiento en varios subgrupos. Los resultados del modelo mixto determinarán si los biomarcadores de anomalías fisiológicas, tanto los autoanticuerpos como el estado redox, predicen la respuesta a la intervención. Se realizará un análisis similar para los resultados secundarios.