Een folinezuurinterventie voor autismespectrumstoornissen

Evidence-based interventies voor autismespectrumstoornissen (ASS) zijn beperkt. Momenteel is er geen door de FDA goedgekeurde medische therapie die de kernsymptomen van ASS of pathofysiologische processen die verband houden met ASS, aanpakt. De twee door de FDA goedgekeurde antipsychotica voor de behandeling van ASS zijn bijvoorbeeld geïndiceerd voor symptomen die verband houden met ASS, niet voor de kernsymptomen van ASS. Op basis van sterk voorlopig bewijs heeft deze studie tot doel de kernsymptomen van ASS te verbeteren met folinezuur. In deze studie worden twee biologische mechanismen voor respons op de interventie voorgesteld en onderzocht.

Foliumzuur is een essentiële B-vitamine die nodig is voor een normale neurologische ontwikkeling. Folinezuur is een gereduceerde vorm van foliumzuur waarvan is aangetoond dat het zowel de metabolische als de kernsymptomen die verband houden met ASS verbetert in een open-label studie en grote casusreeksen. Deze studie zal dit voorlopige bewijs uitbreiden om de klinische werkzaamheid van folinezuur op een dubbelblinde, placebogecontroleerde manier aan te tonen, terwijl ook de biologische mechanismen die verband houden met de klinische respons worden geëvalueerd.

Voorlopig bewijs voor de werkzaamheid van folinezuur is tweeledig: Ten eerste hebben verschillende onafhankelijke studies aangetoond dat een folinezuurinterventie de ASS-kernsymptomen verbetert bij ASS-patiënten met de diagnose cerebrale folaatdeficiëntie - een stofwisselingsstoornis waarbij de primaire route voor het transport van folinezuur foliumzuur door de bloed-hersenbarrière is disfunctioneel. De primaire transportroute voor foliumzuur door de bloed-hersenbarrière maakt gebruik van de foliumzuurreceptor α (FRα) en energieafhankelijke endocytose. Een secundaire route, de gereduceerde folaatdrager (RFC), kan gereduceerde vormen van folaat, zoals folinezuur, door de bloed-hersenbarrière transporteren. In casusreeksen van kinderen met ASS en cerebrale foliumzuurdeficiëntie verbeterde folinezuur (0,5 tot 2 mg/kg/dag) de communicatie, sociale interactie, aandacht en stereotiep gedrag bij sommige (3-6) en volledig verbeterde ASS-symptomen bij anderen (6, 7).

De belangrijkste oorzaak van cerebrale folaatdeficiëntie is een auto-antilichaam dat zich bindt aan de FRα en het vermogen om folaat te binden en te transporteren verstoort. Onlangs hebben Frye et al. ontdekte dat (a) auto-antilichamen tegen de FRα aanwezig waren bij ongeveer 75% van de kinderen met ASS, en (b) een interventie met folinezuur (2 mg/kg/dag; max. 50 mg) bij kinderen met ASS en FRα auto-antilichamen resulteerde in significante verbeteringen in ouderlijke beoordelingen van receptieve en expressieve taal, verbale communicatie, stereotiep gedrag en aandacht in vergelijking met ouderlijke beoordelingen voor kinderen die gedurende een vergelijkbare periode geen enkele interventie hebben ondergaan (wachtgroep). Dit voorstel zal deze voorlopige bevindingen uitbreiden door de respons op een folinezuurinterventie op een dubbelblinde, placebogecontroleerde manier te documenteren en te testen of FRα-auto-antilichaamtiters de respons op een folinezuurinterventie voorspellen. Als gevonden wordt dat FRα-auto-antilichaamtiters de respons op de interventie voorspellen, zouden dergelijke titers een biomarker kunnen zijn om een ​​subgroep van kinderen met ASS te identificeren die baat kunnen hebben bij een folinezuurinterventie en zelfs de ontwikkeling van ASS-symptomen kunnen voorspellen bij broers en zussen met een hoog risico tijdens de behandeling. presymptomatische periode.

Ten tweede is de verhouding van gereduceerd tot geoxideerd glutathion (GSH/GSSG) een gevestigde maatstaf voor systemische redoxstatus en oxidatieve stress waarvan in drie onafhankelijke case-control studies is aangetoond dat deze bij veel ASS-kinderen significant is afgenomen. James et al. hebben in een open-label klinisch onderzoek van 3 maanden aangetoond dat een interventie van folinezuur en methyl-B12 de GSH/GSSG- en Vineland-scores voor expressieve taal, receptieve taal en socialisatie bij kinderen met ASS aanzienlijk verbeterde. Belangrijke onbeantwoorde vragen zijn (a) of deze voorlopige gegevens kunnen worden bevestigd in een grotere dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, (b) of de redoxstatus vóór de folinezuurinterventie de respons op de interventie kan voorspellen en (c) of een verbeterde systemische redoxstatus wordt geassocieerd met verbetering van de kernsymptomen van ASS.

Deze studie zal beoordelen of een folinezuurinterventie zowel de kernsymptomen van ASS (d.w.z. communicatie, socialisatie, stereotiepe bewegingen) als de bijbehorende comorbide symptomen (d.w.z. aandacht) kan verbeteren in een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie. Deze studie zal nagaan of verbeteringen in de belangrijkste ASS-symptomen geassocieerd met de interventie verband houden met biomarkers van een (of beide) biologische mechanismen waarvan wordt voorgesteld dat ze worden beïnvloed door de interventie (d.w.z. GSH/GSSG, FRα auto-antilichaamtiter). Met behulp van deze biomarkers is het dus mogelijk dat kinderen met ASS die optimaal reageren op de folinezuurinterventie snel na de diagnose of zelfs tijdens de presymptomatische periode snel kunnen worden geïdentificeerd.

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde (DBPC) studie zal de werkzaamheid van folinezuur evalueren voor de behandeling van patiënten met een taalstoornis met een autismespectrumstoornis in de leeftijd van 3-14 jaar. De studie zal bestaan ​​uit een proef op één locatie waarbij ongeveer 48 de DBPC-fase ingaan. Onderwerpen zullen mannelijk of vrouwelijk zijn met huidige of toekomstige diagnose van autismespectrumstoornis (ASS). Taalstoornissen worden gedefinieerd door de CELF of PLS ​​wanneer dit gerechtvaardigd is.

Fase 1 zal bestaan ​​uit ongeveer 57 kinderen van 3-14 jaar met een diagnose van autismespectrumstoornis (zoals gedefinieerd door het Autism Diagnostic Observation Schedule of het Autism Diagnostic Interview-Revised), totdat ongeveer 48 kinderen met bevestigde ASS worden ingeschreven in een gerandomiseerde controlestudie (RCT; Fase 2). De inschrijving gaat zo nodig door totdat ongeveer 43 fase 2 hebben voltooid. Ongeveer 40 zullen zich inschrijven voor fase 3.

Er zullen eerste analyses worden uitgevoerd om de gegevens te controleren op fouten, inconsistenties en onvolledige informatie. Dit omvat het onderzoeken van de gegevens met eenvoudige frequentietabellen en dotplots voor univariate data en scatterplots en multi-way dotplots met bivariate en multivariate data. Om bivariate relaties tussen voorspellers en tussen voorspellers en uitkomsten samen te vatten, zal de rangcorrelatiecoëfficiënt van Spearman worden gebruikt. Voor het rapporteren van inferentiële statistieken zullen regressiecoëfficiënten samen met de 95 procent betrouwbaarheidsintervallen uitgebreid worden gebruikt om de mate van klinisch belang te kwantificeren.

De primaire populatie is de Intent-to-Treat (ITT)-populatie en wordt gedefinieerd als alle proefpersonen die ten minste één primaire uitkomstmaat na de behandeling hebben voltooid. Een secundaire analyse zal worden uitgevoerd op de "zoals behandeld"-populatie, gedefinieerd als die proefpersonen die voor ten minste 75% therapietrouw hadden en niet significant van het protocol zijn afgeweken.

Om te bepalen of de folinezuurinterventie gedurende een periode van 12 weken de kernsymptomen van de autismespectrumstoornis in fase 2 verbetert, zal de procedure Proc Mixed in SAS worden gebruikt om te passen in een gemengde modelanalyse van covariantie. Voor het multisite-onderzoek zal het volledige model met de responsvariabele taalbeoordeling voorspellers bevatten zoals: interventie, tijd, auto-antilichaam, interventie door tijdinteractie, auto-antilichaam door interventie-interactie, redoxstatus, redoxstatus door tijdinteractie en baseline-covariaten. Voor de single-site-studie zal het aantal variabelen in het model echter beperkt zijn vanwege de kleinere steekproefomvang en zullen afzonderlijke modellen worden uitgevoerd op subgroepen om de effecten van de behandeling in verschillende subgroepen te vergelijken. De resultaten van het gemengde model zullen bepalen of de biomarkers van fysiologische afwijkingen, zowel auto-antilichamen als redoxstatus, interventierespons voorspellen. Soortgelijke analyse zal worden uitgevoerd voor de secundaire uitkomsten.