Eine Folinsäure-Intervention für Autismus-Spektrum-Störungen

Evidenzbasierte Interventionen bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) sind begrenzt. Gegenwärtig gibt es keine von der FDA zugelassene medizinische Therapie, die entweder die ASD-Kernsymptome oder die mit ASD verbundenen pathophysiologischen Prozesse behandelt. Zum Beispiel sind die beiden von der FDA zugelassenen antipsychotischen Medikamente zur Behandlung von ASD für Symptome indiziert, die mit ASD verbunden sind, nicht für ASD-Kernsymptome. Basierend auf starken vorläufigen Beweisen zielt diese Studie darauf ab, die ASD-Kernsymptome mit Folinsäure zu verbessern. In dieser Studie werden zwei biologische Mechanismen für die Reaktion auf die Intervention vorgeschlagen und untersucht.

Folat ist ein essentielles B-Vitamin, das für eine normale Entwicklung des Nervensystems benötigt wird. Folinsäure ist eine reduzierte Form von Folat, von der in einer offenen Studie und einer großen Fallserie gezeigt wurde, dass sie sowohl die metabolischen als auch die Kernsymptome im Zusammenhang mit ASS verbessert. Diese Studie wird diese vorläufigen Beweise erweitern, um die klinische Wirksamkeit von Folinsäure auf doppelblinde, placebokontrollierte Weise zu demonstrieren und gleichzeitig die mit dem klinischen Ansprechen verbundenen biologischen Mechanismen zu bewerten.

Vorläufige Beweise für die Wirksamkeit von Folinsäure sind zweierlei: Erstens haben mehrere unabhängige Studien gezeigt, dass eine Folinsäure-Intervention die ASD-Kernsymptome bei ASD-Patienten verbessert, bei denen ein zerebraler Folatmangel diagnostiziert wurde – eine Stoffwechselstörung, bei der der primäre Weg für den Transport von Folsäure ist Folsäure über die Blut-Hirn-Schranke ist dysfunktional. Der primäre Transportweg für Folat durch die Blut-Hirn-Schranke verwendet den Folatrezeptor α (FRα) und die energieabhängige Endozytose. Ein sekundärer Weg, der Reduced Folate Carrier (RFC), kann reduzierte Formen von Folat, wie Folinsäure, über die Blut-Hirn-Schranke transportieren. In einer Fallserie von Kindern mit ASD und zerebralem Folsäuremangel verbesserte Folinsäure (0,5 bis 2 mg/kg/Tag) bei einigen (3-6) die Kommunikation, soziale Interaktion, Aufmerksamkeit und stereotypes Verhalten und linderte bei anderen die ASD-Symptome vollständig (6, 7).

Die Hauptursache des zerebralen Folatmangels ist ein Autoantikörper, der an den FRα bindet und dessen Fähigkeit, Folat zu binden und zu transportieren, beeinträchtigt. Kürzlich haben Frye et al. fanden heraus, dass (a) Autoantikörper gegen FRα bei etwa 75 % der Kinder mit ASD vorhanden waren und (b) eine Intervention mit Folinsäure (2 mg/kg/Tag; max. 50 mg) bei Kindern mit ASD und FRα-Autoantikörpern zu signifikanten Verbesserungen führte in der elterlichen Bewertung von rezeptiver und expressiver Sprache, verbaler Kommunikation, stereotypem Verhalten und Aufmerksamkeit im Vergleich zur elterlichen Bewertung für Kinder, die über einen ähnlichen Zeitraum keiner Intervention (Wartegruppe) unterzogen wurden. Dieser Vorschlag wird diese vorläufigen Ergebnisse erweitern, indem das Ansprechen auf eine Folinsäure-Intervention doppelblind, placebokontrolliert dokumentiert und getestet wird, ob FRα-Autoantikörpertiter das Ansprechen auf eine Folinsäure-Intervention vorhersagen. Wenn sich herausstellt, dass FRα-Autoantikörpertiter das Ansprechen auf die Intervention vorhersagen, könnten solche Titer einen Biomarker liefern, um eine Untergruppe von Kindern mit ASD zu identifizieren, die von einer Folinsäure-Intervention profitieren könnten, und könnten sogar die Entwicklung von ASD-Symptomen bei Geschwistern mit hohem Risiko vorhersagen präsymptomatische Phase.

Zweitens ist das Verhältnis von reduziertem zu oxidiertem Glutathion (GSH/GSSG) ein etabliertes Maß für den systemischen Redoxstatus und oxidativen Stress, von dem in drei unabhängigen Fall-Kontroll-Studien gezeigt wurde, dass er bei vielen ASD-Kindern signifikant verringert ist. Jameset al. haben in einer 3-monatigen offenen klinischen Studie gezeigt, dass eine Intervention mit Folinsäure und Methyl-B12 die GSH/GSSG- und Vineland-Scores für expressive Sprache, rezeptive Sprache und Sozialisation bei ASD-Kindern signifikant verbesserte. Wichtige offene Fragen sind (a) ob diese vorläufigen Daten in einer größeren doppelblinden placebokontrollierten Studie bestätigt werden können, (b) ob der Redoxstatus vor der Folinsäureintervention das Ansprechen auf die Intervention vorhersagen kann und (c) ob sich der systemische Redoxstatus verbessert ist mit einer Verbesserung der ASD-Kernsymptome verbunden.

Diese Studie wird in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie beurteilen, ob eine Folinsäure-Intervention sowohl die Kernsymptome von ASS (d. h. Kommunikation, Sozialisation, stereotype Bewegungen) als auch die damit verbundenen komorbiden Symptome (d. h. Aufmerksamkeit) verbessern kann. Diese Studie befasst sich mit der Frage, ob die mit der Intervention assoziierten Verbesserungen der ASD-Kernsymptome mit Biomarkern eines (oder beider) biologischer Mechanismen zusammenhängen, von denen angenommen wird, dass sie durch die Intervention beeinflusst werden (d. h. GSH/GSSG, FRα-Autoantikörpertiter). Daher kann es unter Verwendung dieser Biomarker möglich sein, dass Kinder mit ASD, die optimal auf die Folinsäure-Intervention ansprechen, früh nach der Diagnose oder sogar während der präsymptomatischen Phase leicht identifiziert werden können.

Diese doppelblinde, placebokontrollierte (DBPC) Studie wird die Wirksamkeit von Folinsäure bei der Behandlung von sprachbeeinträchtigten Patienten mit Autismus-Spektrum-Störungen im Alter von 3-14 Jahren untersuchen. Die Studie wird aus einem Einzelstandortversuch bestehen, von dem ungefähr 48 in die DBPC-Phase eintreten. Die Probanden sind männlich oder weiblich mit aktueller oder voraussichtlicher Diagnose einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Sprachliche Beeinträchtigungen werden von CELF oder PLS definiert, wenn dies gerechtfertigt ist.

Phase 1 wird ungefähr 57 Kinder im Alter von 3 bis 14 Jahren mit einer Diagnose einer Autismus-Spektrum-Störung (wie im Autism Diagnostic Observation Schedule oder dem Autism Diagnostic Interview-Revised definiert) umfassen, bis ungefähr 48 Kinder mit bestätigter ASD in eine randomisierte Kontrollstudie aufgenommen werden (RCT; Phase 2). Die Anmeldung wird nach Bedarf fortgesetzt, bis etwa 43 Phase 2 abschließen. Etwa 40 werden sich für Phase 3 anmelden.

Es werden erste Analysen durchgeführt, um die Daten auf Fehler, Inkonsistenzen und unvollständige Informationen zu untersuchen. Dies umfasst die Untersuchung der Daten mit einfachen Häufigkeitstabellen und Punktdiagrammen für univariate Daten und Streudiagramme und Mehrweg-Punktdiagramme mit bivariaten und multivariaten Daten. Um bivariate Beziehungen zwischen Prädiktoren und zwischen Prädiktoren und Ergebnissen zusammenzufassen, wird der Rangkorrelationskoeffizient von Spearman verwendet. Für die Berichterstattung über Inferenzstatistiken werden Regressionskoeffizienten zusammen mit den 95-Prozent-Konfidenzintervallen ausgiebig verwendet, um den Grad der klinischen Bedeutung zu quantifizieren.

Die primäre Population ist die Intent-to-Treat (ITT)-Population und ist definiert als alle Probanden, die mindestens eine primäre Ergebnismessung nach der Behandlung abgeschlossen haben. Eine sekundäre Analyse wird an der „wie behandelt“-Population durchgeführt, die als diejenigen Probanden definiert ist, die mindestens 75 % Compliance mit den verschriebenen Medikamenten hatten und nicht signifikant vom Protokoll abgewichen sind.

Um festzustellen, ob die Folinsäure-Intervention über einen Zeitraum von 12 Wochen die Kernsymptome der Autismus-Spektrum-Störung in Phase 2 verbessert, wird das Verfahren Proc Mixed in SAS verwendet, um eine gemischte Modellanalyse der Kovarianz anzupassen. Für die Multisite-Studie enthält das vollständige Modell mit der Sprachbewertung der Reaktionsvariable Prädiktoren wie: Intervention, Zeit, Autoantikörper, Intervention nach Zeitinteraktion, Autoantikörper nach Interventionsinteraktion, Redoxstatus, Redoxstatus nach Zeitinteraktion und Baseline-Kovariaten. Für die Studie an einem einzelnen Standort ist die Anzahl der Variablen im Modell jedoch aufgrund der kleineren Stichprobengröße begrenzt, und separate Modelle werden an Untergruppen durchgeführt, um die Auswirkungen der Behandlung in verschiedenen Untergruppen zu vergleichen. Die Ergebnisse des gemischten Modells werden bestimmen, ob die Biomarker physiologischer Anomalien, sowohl Autoantikörper als auch Redoxstatus, eine Interventionsreaktion vorhersagen. Eine ähnliche Analyse wird für die sekundären Ergebnisse durchgeführt.