Foliinihapon interventio autismikirjon häiriöihin

Todisteisiin perustuvia interventioita autismikirjon häiriöihin (ASD) on rajoitetusti. Tällä hetkellä ei ole olemassa FDA:n hyväksymää lääketieteellistä hoitoa, joka käsittelee joko ASD:n ydinoireita tai ASD:hen liittyviä patofysiologisia prosesseja. Esimerkiksi kaksi FDA:n hyväksymää antipsykoottista lääkettä ASD:n hoitoon on tarkoitettu ASD:hen liittyville oireille, ei ASD:n ydinoireille. Vahvaan alustavaan näyttöön perustuen tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa ASD-oireita foliinihapolla. Tässä tutkimuksessa ehdotetaan ja tutkitaan kahta biologista mekanismia interventioon reagoimiseksi.

Folaatti on välttämätön B-vitamiini, jota tarvitaan normaalille hermoston kehitykselle. Foliinihappo on pelkistetty folaatin muoto, jonka on osoitettu parantavan sekä ASD:hen liittyviä metabolisia että ydinoireita avoimessa tutkimuksessa ja laajoissa tapaussarjoissa. Tämä tutkimus laajentaa tätä alustavaa näyttöä osoittamaan foliinihapon kliinistä tehoa kaksoissokkoutetulla lumekontrolloidulla tavalla ja samalla arvioida kliiniseen vasteeseen liittyviä biologisia mekanismeja.

Alustavat todisteet foliinihapon tehosta ovat kaksinkertaisia: Ensinnäkin useat riippumattomat tutkimukset ovat osoittaneet, että foliinihappointerventio parantaa ASD:n perusoireita ASD-potilailla, joilla on diagnosoitu aivofoolihapon puutos – aineenvaihduntahäiriö, jossa ensisijainen kulkureitti folaatti veri-aivoesteen läpi on toimintahäiriötön. Folaatin ensisijainen kuljetusreitti veri-aivoesteen läpi käyttää folaattireseptoria α (FRα) ja energiasta riippuvaa endosytoosia. Toissijainen reitti, pelkistetty folaatin kantaja (RFC), voi kuljettaa folaatin pelkistettyjä muotoja, kuten foliinihappoa, veri-aivoesteen läpi. Tapaussarjassa lapsista, joilla oli ASD:tä ja aivofoolihapon puutetta, foliinihappo (0,5-2 mg/kg/vrk) paransi kommunikaatiota, sosiaalista vuorovaikutusta, huomiota ja stereotyyppistä käyttäytymistä joillakin (3-6) ja paransi täysin ASD-oireita toisilla. (6, 7).

Aivojen folaatin puutteen tärkein syy on autovasta-aine, joka sitoutuu FRa:aan ja häiritsee sen kykyä sitoa ja kuljettaa folaattia. Äskettäin Frye et ai. havaitsi, että (a) autovasta-aineita FRα:lle oli noin 75 %:lla lapsista, joilla oli ASD, ja (b) interventio foliinihapolla (2 mg/kg/vrk; enintään 50 mg) lapsilla, joilla oli ASD ja FRα-autovasta-aineita, johti merkittäviin parannuksiin. vanhempien arvioissa vastaanottavaisesta ja ekspressiivisestä kielestä, sanallisesta kommunikaatiosta, stereotyyppisestä käyttäytymisestä ja huomiosta verrattuna vanhempien arvioihin lapsille, joille ei ole tehty mitään interventiota (odotusryhmä) saman ajanjakson aikana. Tämä ehdotus laajentaa näitä alustavia havaintoja dokumentoimalla vasteen foliinihappointerventioon kaksoissokkoutetulla lumekontrolloidulla tavalla ja testaamalla, ennustavatko FRα-autovasta-ainetiitterit vastetta foliinihappointerventioon. Jos FRα-autovasta-ainetiittereiden havaitaan ennustavan vastetta interventioon, tällaiset tiitterit voisivat tarjota biomarkkerin, jolla voidaan tunnistaa ASD-lasten alaryhmä, joka voi hyötyä foliinihappointerventiosta ja saattaa jopa ennustaa ASD-oireiden kehittymistä suuren riskin sisaruksilla oireista edeltävä ajanjakso.

Toiseksi pelkistetyn glutationin suhde hapettuneeseen glutationiin (GSH/GSSG) on vakiintunut systeemisen redox-tilan ja oksidatiivisen stressin mitta, jonka on osoitettu kolmessa riippumattomassa tapauskontrollitutkimuksessa vähentyneen merkittävästi monilla ASD-lapsilla. James et ai. ovat osoittaneet 3 kuukautta kestäneessä avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, että foliinihapon ja metyyli-B12:n interventio paransi merkittävästi GSH/GSSG- ja Vineland-pisteitä ekspressiivisen kielen, vastaanottavan kielen ja sosialisoinnin osalta ASD-lapsilla. Tärkeitä vastaamattomia kysymyksiä ovat (a) voidaanko nämä alustavat tiedot vahvistaa suuremmassa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, (b) voiko redox-tila ennen foliinihappointerventiota ennustaa vastetta interventioon ja (c) onko parantunut systeeminen redox-tila liittyy ASD-oireiden parantumiseen.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan, voiko foliinihappointerventio parantaa sekä ASD:n perusoireita (eli kommunikaatiota, sosiaalistumista, stereotyyppisiä liikkeitä) että niihin liittyviä rinnakkaisoireita (eli huomiokykyä) kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan, liittyvätkö interventioon liittyvien ASD:n ydinoireiden parannukset jommankumman (tai molempien) biologisten mekanismien biomarkkereihin, joihin interventiolla on oletettu vaikutusta (eli GSH/GSSG, FRa-autovasta-ainetiitteri). Siten näitä biomarkkereita käyttämällä voi olla mahdollista, että ASD-lapset, jotka reagoivat optimaalisesti foliinihappointerventioon, voidaan helposti tunnistaa varhain diagnoosin jälkeen tai jopa oireita edeltävänä aikana.

Tämä kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu (DBPC) -tutkimus arvioi foliinihapon tehoa kielivammaisten autismikirjon häiriöpotilaiden hoidossa, iältään 3–14 vuotta. Tutkimus koostuu yhden kohteen kokeesta, jossa noin 48 on siirtymässä DBPC-vaiheeseen. Tutkittavat ovat miehiä tai naisia, joilla on nykyinen tai tuleva diagnoosi autismispektrihäiriö (ASD). CELF tai PLS määrittelee kielivammat, kun se on perusteltua.

Vaihe 1 koostuu noin 57:stä 3–14-vuotiaasta lapsesta, joilla on autismispektrihäiriön diagnoosi (määritelty Autism Diagnostic Observation Schedule tai Autism Diagnostic Interview-Revised), kunnes noin 48 lasta, joilla on vahvistettu ASD, otetaan mukaan satunnaistettuun kontrollitutkimukseen. (RCT; vaihe 2). Ilmoittautuminen jatkuu tarpeen mukaan, kunnes noin 43 on suorittanut vaiheen 2. Noin 40 ilmoittautuu vaiheeseen 3.

Alustavat analyysit suoritetaan tietojen tarkistamiseksi virheiden, epäjohdonmukaisuuksien ja puutteellisten tietojen varalta. Tämä sisältää tietojen tutkimisen yksinkertaisilla taajuustaulukoilla ja pistekaavioilla yksimuuttujatiedoille sekä sirontakaavioilla ja monisuuntaisilla pistekaavioilla, joissa on kaksi- ja monimuuttujatietoja. Kaksimuuttujasuhteiden yhteenvedon ennustajien välillä sekä ennustajien ja tulosten välillä käytetään Spearmanin rankkorrelaatiokerrointa. Päätelmätilastojen raportoinnissa käytetään laajasti regressiokertoimia ja 95 prosentin luottamusväliä kliinisen merkityksen määrittämiseen.

Ensisijainen populaatio on Intent-to-Treat (ITT) -populaatio, ja se määritellään kaikille koehenkilöiksi, jotka ovat suorittaneet vähintään yhden hoidon jälkeisen ensisijaisen tulosmittauksen. Toissijainen analyysi suoritetaan "kuten hoidetulle" populaatiolle, joka määritellään henkilöiksi, joiden määrättyjen lääkkeiden noudattaminen oli vähintään 75 % ja jotka eivät ole merkittävästi poikkeaneet protokollasta.

Sen määrittämiseksi, parantaako foliinihappointerventio 12 viikon aikana autismikirjon häiriön ydinoireita vaiheessa 2, Proc Mixed in SAS -menettelyä käytetään sovittamaan kovarianssin sekamallianalyysiin. Monipaikkatutkimuksessa koko malli vastemuuttujan kielen arvioinnilla sisältää ennustajia, kuten: interventio, aika, autovasta-aine, interventio ajan vuorovaikutuksen mukaan, autovasta-aine interventiovuorovaikutuksen mukaan, redox-tila, redox-tila ajallisen vuorovaikutuksen mukaan ja lähtötason kovariaatit. Yksittäisen paikan tutkimuksessa mallin muuttujien määrä on kuitenkin rajoitettu pienemmän otoskoon vuoksi ja alaryhmille tehdään erilliset mallit, joilla vertaillaan hoidon vaikutuksia eri alaryhmissä. Sekamallin tulokset määrittävät, ennustavatko fysiologisten poikkeavuuksien biomarkkerit, sekä autovasta-aineet että redox-tila, interventiovastetta. Samanlainen analyysi tehdään toissijaisille tuloksille.