Uma intervenção com ácido folínico para transtornos do espectro do autismo

Intervenções baseadas em evidências para transtornos do espectro autista (TEA) são limitadas. Atualmente, não há terapia médica aprovada pela FDA que aborde os principais sintomas do TEA ou os processos fisiopatológicos associados ao TEA. Por exemplo, os dois medicamentos antipsicóticos aprovados pela FDA para o tratamento de TEA são indicados para sintomas associados a TEA, não para sintomas centrais de TEA. Com base em fortes evidências preliminares, este estudo visa melhorar os principais sintomas de TEA com ácido folínico. Dois mecanismos biológicos de resposta à intervenção são propostos e investigados neste estudo.

O folato é uma vitamina B essencial necessária para o neurodesenvolvimento normal. O ácido folínico é uma forma reduzida de folato que demonstrou melhorar os sintomas metabólicos e centrais associados ao TEA em um estudo aberto e em grandes séries de casos. Este estudo estenderá essa evidência preliminar para demonstrar a eficácia clínica do ácido folínico de maneira duplo-cega controlada por placebo, ao mesmo tempo em que avalia os mecanismos biológicos associados à resposta clínica.

A evidência preliminar para a eficácia do ácido folínico é dupla: primeiro, vários estudos independentes demonstraram que uma intervenção com ácido folínico melhora os sintomas centrais do TEA em pacientes com TEA diagnosticados com deficiência de folato cerebral - um distúrbio metabólico no qual a via primária para o transporte de folato através da barreira hematoencefálica é disfuncional. A principal via de transporte de folato através da barreira hematoencefálica usa o receptor de folato α (FRα) e a endocitose dependente de energia. Uma via secundária, o transportador de folato reduzido (RFC), pode transportar formas reduzidas de folato, como o ácido folínico, através da barreira hematoencefálica. Em uma série de casos de crianças com TEA e deficiência de folato cerebral, o ácido folínico (0,5 a 2 mg/kg/dia) melhorou a comunicação, interação social, atenção e comportamento estereotipado em alguns (3-6) e melhorou completamente os sintomas de TEA em outros (6, 7).

A principal causa de deficiência de folato cerebral é um autoanticorpo que se liga ao FRα e interfere em sua capacidade de se ligar e transportar o folato. Recentemente, Frye et al. descobriram que (a) autoanticorpos para FRα estavam presentes em aproximadamente 75% das crianças com TEA e (b) uma intervenção com ácido folínico (2mg/kg/dia; máximo 50mg) em crianças com TEA e autoanticorpos FRα resultou em melhorias significativas nas avaliações dos pais de linguagem receptiva e expressiva, comunicação verbal, comportamento estereotipado e atenção em comparação com a avaliação dos pais para crianças que não sofreram nenhuma intervenção (grupo de espera) durante um período de tempo semelhante. Esta proposta estenderá essas descobertas preliminares documentando a resposta a uma intervenção com ácido folínico de maneira duplo-cega controlada por placebo e testará se os títulos de autoanticorpos FRα preveem a resposta a uma intervenção com ácido folínico. Se os títulos de autoanticorpos FRα predizem a resposta à intervenção, esses títulos podem fornecer um biomarcador para identificar um subconjunto de crianças com TEA que podem se beneficiar de uma intervenção com ácido folínico e podem até prever o desenvolvimento de sintomas de TEA em irmãos de alto risco durante o período pré-sintomático.

Em segundo lugar, a proporção de glutationa reduzida para oxidada (GSH/GSSG) é uma medida estabelecida do status redox sistêmico e do estresse oxidativo que foi demonstrado em três estudos de caso-controle independentes como significativamente diminuído em muitas crianças com TEA. James et ai. mostraram em um ensaio clínico aberto de 3 meses que uma intervenção de ácido folínico e metil-B12 melhorou significativamente os escores GSH/GSSG e Vineland para linguagem expressiva, linguagem receptiva e socialização em crianças com TEA. Questões importantes não respondidas são (a) se esses dados preliminares podem ser confirmados em um estudo maior duplo-cego controlado por placebo, (b) se o status redox antes da intervenção com ácido folínico pode prever a resposta à intervenção e (c) se o status redox sistêmico melhorou está associado à melhora nos principais sintomas do TEA.

Este estudo avaliará se uma intervenção com ácido folínico pode melhorar os sintomas centrais do TEA (ou seja, comunicação, socialização, movimentos estereotipados) e os sintomas comórbidos associados (ou seja, atenção) em um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo. Este estudo abordará se as melhorias nos principais sintomas de TEA associados à intervenção estão relacionadas a biomarcadores de um (ou ambos) mecanismos biológicos propostos para serem influenciados pela intervenção (ou seja, título de autoanticorpo GSH/GSSG, FRα). Assim, usando esses biomarcadores, pode ser possível que crianças com TEA que respondem de maneira ideal à intervenção com ácido folínico possam ser prontamente identificadas logo após o diagnóstico ou mesmo durante o período pré-sintomático.

Este estudo duplo-cego, controlado por placebo (DBPC) avaliará a eficácia do ácido folínico para o tratamento de pacientes com transtorno do espectro do autismo com deficiência de linguagem com idades entre 3 e 14 anos. O estudo consistirá em um único teste de local com aproximadamente 48 entrando na fase DBPC. Os sujeitos serão do sexo masculino ou feminino com diagnóstico atual ou prospectivo de Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). Deficiências de linguagem serão definidas pelo CELF ou PLS quando justificado.

A Fase 1 consistirá em aproximadamente 57crianças de 3 a 14 anos com diagnóstico de Transtorno do Espectro do Autismo (conforme definido pelo Autism Diagnostic Observation Schedule ou pela Autism Diagnostic Interview-Revised), até que aproximadamente 48 crianças com TEA confirmado sejam inscritas em um estudo de controle randomizado (RCT; Fase 2). A inscrição continuará conforme necessário até que aproximadamente 43 concluam a Fase 2. Aproximadamente 40 se inscreverão na Fase 3.

As análises iniciais serão realizadas para inspecionar os dados em busca de erros, inconsistências e informações incompletas. Isso incluirá o exame dos dados com tabelas de frequência simples e gráficos de pontos para dados univariados e gráficos de dispersão e gráficos de pontos multivariados com dados bivariados e multivariados. Para resumir as relações bivariadas entre preditores e entre preditores e resultados, será usado o coeficiente de correlação de postos de Spearman. Para relatar estatísticas inferenciais, os coeficientes de regressão juntamente com os intervalos de confiança de 95% serão usados ​​extensivamente para quantificar o grau de importância clínica.

A população primária será a população Intenção de Tratar (ITT) e é definida como todos os indivíduos que concluíram pelo menos uma medida de resultado primário pós-tratamento. Uma análise secundária será realizada na população "como tratada" definida como aqueles indivíduos que cumpriram pelo menos 75% dos medicamentos prescritos e não se desviaram significativamente do protocolo.

Para determinar se a intervenção com ácido folínico durante um período de 12 semanas melhora os principais sintomas do transtorno do espectro do autismo na Fase 2, o procedimento Proc Mixed em SAS será usado para ajustar uma análise de modelo misto de covariância. Para o estudo multilocal, o modelo completo com a avaliação de linguagem variável de resposta incluirá preditores como: intervenção, tempo, autoanticorpo, intervenção por interação de tempo, autoanticorpo por interação de intervenção, status redox, status redox por interação de tempo e covariáveis ​​de linha de base. No entanto, para o estudo de local único, o número de variáveis ​​no modelo será limitado devido ao tamanho menor da amostra e modelos separados serão executados em subgrupos para comparar os efeitos do tratamento em vários subgrupos. Os resultados do modelo misto determinarão se os biomarcadores de anormalidades fisiológicas, tanto os autoanticorpos quanto o status redox, predizem a resposta à intervenção. Análise semelhante será realizada para os resultados secundários.