Intervence kyselinou folinovou u poruch autistického spektra

Intervence založené na důkazech u poruch autistického spektra (ASD) jsou omezené. V současnosti neexistuje žádná lékařská terapie schválená FDA, která by řešila buď základní symptomy ASD, nebo patofyziologické procesy spojené s ASD. Například dvě antipsychotické léky schválené FDA pro léčbu ASD jsou indikovány pro symptomy spojené s ASD, nikoli pro základní symptomy ASD. Na základě silných předběžných důkazů se tato studie zaměřuje na zlepšení základních symptomů ASD pomocí kyseliny folinové. V této studii jsou navrženy a zkoumány dva biologické mechanismy odpovědi na intervenci.

Folát je nezbytný vitamin B nezbytný pro normální vývoj nervů. Kyselina folinová je redukovaná forma folátu, u které bylo prokázáno, že zlepšuje metabolické i základní symptomy spojené s ASD v otevřené studii a velké sérii případů. Tato studie rozšíří tento předběžný důkaz o prokázání klinické účinnosti kyseliny folinové dvojitě zaslepeným placebem kontrolovaným způsobem a zároveň vyhodnotí biologické mechanismy spojené s klinickou odpovědí.

Předběžné důkazy o účinnosti kyseliny folinové jsou dvojí: Za prvé, několik nezávislých studií prokázalo, že intervence s kyselinou folinovou zlepšuje základní symptomy ASD u pacientů s ASD s diagnostikovaným nedostatkem cerebrálního folátu – metabolickou poruchou, ve které je primární cestou transportu folát přes hematoencefalickou bariéru je dysfunkční. Primární transportní cesta pro folát přes hematoencefalickou bariéru využívá folátový receptor α (FRα) a energeticky závislou endocytózu. Sekundární cesta, redukovaný folátový nosič (RFC), může transportovat redukované formy folátu, jako je kyselina folinová, přes hematoencefalickou bariéru. V sérii případů dětí s ASD a nedostatkem cerebrálních folátu zlepšila kyselina folinová (0,5 až 2 mg/kg/den) u některých (3-6) komunikaci, sociální interakci, pozornost a stereotypní chování au jiných zcela zlepšila symptomy ASD (6, 7).

Hlavní příčinou cerebrálního nedostatku folátu je autoprotilátka, která se váže na FRα a interferuje s jeho schopností vázat a transportovat folát. Nedávno Frye a spol. zjistili, že (a) autoprotilátky proti FRα byly přítomny přibližně u 75 % dětí s ASD a (b) intervence s kyselinou folinovou (2 mg/kg/den; max. 50 mg) u dětí s ASD a autoprotilátkami FRα vedla k významnému zlepšení v rodičovském hodnocení receptivního a expresivního jazyka, verbální komunikace, stereotypního chování a pozornosti ve srovnání s rodičovským hodnocením u dětí, které v podobném časovém období neprošly žádnou intervencí (čekací skupina). Tento návrh rozšíří tato předběžná zjištění o dokumentování odpovědi na intervenci kyselinou folinovou dvojitě zaslepeným placebem kontrolovaným způsobem a otestuje, zda titry autoprotilátek FRα predikují odpověď na intervenci kyselinou folinovou. Pokud se zjistí, že titry autoprotilátek FRα předpovídají odpověď na intervenci, mohly by takové titry poskytnout biomarker k identifikaci podskupiny dětí s ASD, které mohou mít prospěch z intervence s kyselinou folinovou, a mohou dokonce předpovídat rozvoj symptomů ASD u vysoce rizikových sourozenců během léčby. presymptomatické období.

Za druhé, poměr redukovaného a oxidovaného glutathionu (GSH/GSSG) je zavedeným měřítkem systémového redoxního stavu a oxidačního stresu, který byl ve třech nezávislých studiích případových kontrol významně snížen u mnoha dětí s ASD. James a kol. prokázali v 3měsíční otevřené klinické studii, že intervence kyseliny folinové a methyl-B12 významně zlepšila skóre GSH/GSSG a Vineland pro expresivní jazyk, receptivní jazyk a socializaci u dětí s ASD. Důležité nezodpovězené otázky jsou (a) zda mohou být tato předběžná data potvrzena ve větší dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, (b) zda redoxní stav před intervencí kyselinou folinovou může předvídat reakci na intervenci a (c) zda se zlepšil systémový redoxní stav je spojena se zlepšením hlavních symptomů ASD.

Tato studie posoudí, zda intervence s kyselinou folinovou může zlepšit jak základní symptomy ASD (tj. komunikace, socializace, stereotypní pohyby), tak související komorbidní symptomy (tj. pozornost) ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii. Tato studie se bude zabývat tím, zda zlepšení hlavních symptomů ASD spojených s intervencí souvisí s biomarkery jednoho (nebo obou) biologických mechanismů, které mají být ovlivněny intervencí (tj. GSH/GSSG, titr autoprotilátek FRα). S použitím těchto biomarkerů je tedy možné, že děti s ASD, které optimálně reagují na intervenci kyselinou folinovou, mohou být snadno identifikovány brzy po diagnóze nebo dokonce během presymptomatického období.

Tato dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná (DBPC) studie bude hodnotit účinnost kyseliny folinové při léčbě pacientů s poruchou autistického spektra s poruchou jazyka ve věku 3-14 let. Studie se bude skládat ze studie na jednom místě s přibližně 48 vstupy do fáze DBPC. Subjekty budou muži nebo ženy se současnou nebo prospektivní diagnózou poruchy autistického spektra (ASD). Jazykové vady budou definovány CELF nebo PLS, pokud je to zaručeno.

Fáze 1 se bude skládat z přibližně 57 dětí ve věku 3–14 let s diagnózou poruchy autistického spektra (jak je definováno v Plánu pozorování diagnostiky autismu nebo v revidovaném rozhovoru pro diagnostiku autismu), dokud nebude přibližně 48 dětí s potvrzeným PAS zapsáno do randomizované kontrolní studie. (RCT; Fáze 2). Registrace bude pokračovat podle potřeby, dokud přibližně 43 nedokončí fázi 2. Přibližně 40 se zapíše do fáze 3.

Budou provedeny počáteční analýzy, aby se zkontrolovaly chyby, nekonzistence a neúplné informace v datech. To bude zahrnovat zkoumání dat pomocí jednoduchých frekvenčních tabulek a bodových grafů pro jednorozměrná data a bodových grafů a vícesměrných bodových grafů s dvourozměrnými a vícerozměrnými daty. Pro shrnutí bivariačních vztahů mezi prediktory a mezi prediktory a výsledky bude použit Spearmanův koeficient pořadové korelace. Pro vykazování inferenční statistiky budou regresní koeficienty spolu s 95procentními intervaly spolehlivosti široce používány ke kvantifikaci stupně klinické důležitosti.

Primární populací bude populace intent-to-Treat (ITT) a je definována jako všichni jedinci, kteří dokončili alespoň jedno měření primárního výsledku po léčbě. Sekundární analýza bude provedena na populaci "jako léčené" definované jako ti jedinci, kteří měli alespoň 75% shodu s předepsanými léky a významně se neodchýlili od protokolu.

Aby bylo možné určit, zda intervence kyselinou folinovou po dobu 12 týdnů zlepší základní symptomy poruchy autistického spektra ve fázi 2, použije se postup Proc Mixed in SAS, aby se přizpůsobila smíšená modelová analýza kovariance. Pro vícemístnou studii bude úplný model s jazykovým hodnocením s proměnnou odezvy zahrnovat prediktory, jako jsou: intervence, čas, autoprotilátka, intervence podle času, interakce autoprotilátky podle intervence, redoxní stav, redoxní stav podle časové interakce a základní kovariáty. U studie na jednom místě však bude počet proměnných v modelu omezený kvůli menší velikosti vzorku a na podskupinách budou provedeny samostatné modely, aby se porovnaly účinky léčby v různých podskupinách. Výsledky smíšeného modelu určí, zda biomarkery fyziologických abnormalit, jak autoprotilátky, tak redoxní stav, předpovídají intervenční odpověď. Podobná analýza bude provedena pro sekundární výsledky.