Interwencja kwasu foliowego w przypadku zaburzeń ze spektrum autyzmu

Oparte na dowodach interwencje dotyczące zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) są ograniczone. Obecnie nie ma zatwierdzonej przez FDA terapii medycznej, która odnosiłaby się do podstawowych objawów ASD lub procesów patofizjologicznych związanych z ASD. Na przykład dwa leki przeciwpsychotyczne zatwierdzone przez FDA do leczenia ASD są wskazane w przypadku objawów związanych z ASD, a nie podstawowych objawów ASD. Opierając się na mocnych dowodach wstępnych, badanie to ma na celu poprawę podstawowych objawów ASD za pomocą kwasu folinowego. W tym badaniu zaproponowano i zbadano dwa biologiczne mechanizmy odpowiedzi na interwencję.

Kwas foliowy jest niezbędną witaminą B wymaganą do prawidłowego rozwoju układu nerwowego. Kwas folinowy jest zredukowaną formą kwasu foliowego, która, jak wykazano, poprawia zarówno objawy metaboliczne, jak i podstawowe związane z ASD w badaniu otwartym i dużej serii przypadków. To badanie rozszerzy te wstępne dowody, aby wykazać skuteczność kliniczną kwasu folinowego w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo, jednocześnie oceniając mechanizmy biologiczne związane z odpowiedzią kliniczną.

Wstępne dowody na skuteczność kwasu foliowego są dwojakie: Po pierwsze, kilka niezależnych badań wykazało, że interwencja kwasu foliowego poprawia podstawowe objawy ASD u pacjentów z ASD, u których zdiagnozowano mózgowy niedobór kwasu foliowego – zaburzenie metaboliczne, w którym główny szlak transportu kwasu foliowego przez barierę krew-mózg jest dysfunkcyjna. Podstawowy szlak transportu kwasu foliowego przez barierę krew-mózg wykorzystuje receptor kwasu foliowego α (FRα) i endocytozę zależną od energii. Szlak wtórny, nośnik zredukowanego kwasu foliowego (RFC), może przenosić zredukowane formy kwasu foliowego, takie jak kwas folinowy, przez barierę krew-mózg. W serii przypadków dzieci z ASD i mózgowym niedoborem kwasu foliowego kwas folinowy (0,5 do 2 mg/kg/dzień) poprawił komunikację, interakcje społeczne, uwagę i stereotypowe zachowanie u niektórych (3-6) i całkowicie złagodził objawy ASD u innych (6, 7).

Główną przyczyną mózgowego niedoboru kwasu foliowego jest autoprzeciwciało, które wiąże się z FRα i zakłóca jego zdolność do wiązania i transportu kwasu foliowego. Ostatnio Frye i in. stwierdzili, że (a) autoprzeciwciała przeciwko FRα były obecne u około 75% dzieci z ASD oraz (b) interwencja kwasu folinowego (2 mg/kg/dobę; maks. 50 mg) u dzieci z ASD i autoprzeciwciał FRα skutkowała znaczną poprawą w ocenach rodziców języka receptywnego i ekspresyjnego, komunikacji werbalnej, stereotypowych zachowań i uwagi w porównaniu z oceną rodziców dzieci, które nie przeszły żadnej interwencji (grupa oczekująca) w podobnym okresie czasu. Ta propozycja rozszerzy te wstępne ustalenia poprzez udokumentowanie odpowiedzi na interwencję kwasu folinowego w sposób kontrolowany placebo z podwójnie ślepą próbą i zbadanie, czy miana autoprzeciwciał FRα przewidują odpowiedź na interwencję kwasu folinowego. Jeśli okaże się, że miana autoprzeciwciał FRα przewidują odpowiedź na interwencję, takie miana mogą stanowić biomarker do identyfikacji podgrupy dzieci z ASD, które mogą odnieść korzyść z interwencji kwasu folinowego, a nawet mogą przewidywać rozwój objawów ASD u rodzeństwa wysokiego ryzyka podczas okres przedobjawowy.

Po drugie, stosunek glutationu zredukowanego do utlenionego (GSH/GSSG) jest ustaloną miarą ogólnoustrojowego stanu redoks i stresu oksydacyjnego, który, jak wykazano w trzech niezależnych badaniach kliniczno-kontrolnych, jest znacznie zmniejszony u wielu dzieci z ASD. James i in. wykazali w 3-miesięcznym otwartym badaniu klinicznym, że interwencja kwasu folinowego i metylo-B12 znacznie poprawiła wyniki GSH / GSSG i Vineland dla języka ekspresyjnego, języka receptywnego i socjalizacji u dzieci z ASD. Ważnymi pytaniami bez odpowiedzi są (a) czy te wstępne dane można potwierdzić w większym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, (b) czy status redoks przed interwencją kwasu folinowego może przewidywać odpowiedź na interwencję oraz (c) czy poprawa ogólnoustrojowego stanu redoks wiąże się z poprawą podstawowych objawów ASD.

To badanie oceni, czy interwencja kwasu folinowego może poprawić zarówno podstawowe objawy ASD (tj. Badanie to zajmie się kwestią, czy poprawa głównych objawów ASD związana z interwencją jest związana z biomarkerami jednego (lub obu) mechanizmów biologicznych, na które ma wpływ interwencja (tj. GSH/GSSG, miano autoprzeciwciał FRα). Tak więc, używając tych biomarkerów, możliwe jest, że dzieci z ASD, które optymalnie reagują na interwencję kwasu folinowego, mogą być łatwo zidentyfikowane wcześnie po postawieniu diagnozy lub nawet w okresie przedobjawowym.

To podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie (DBPC) oceni skuteczność kwasu foliowego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami mowy ze spektrum autyzmu w wieku 3-14 lat. Badanie będzie się składało z próby w jednym miejscu, w której około 48 wejdzie w fazę DBPC. Uczestnikami będą mężczyźni lub kobiety z obecnym lub przyszłym rozpoznaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Upośledzenia językowe zostaną określone przez CELF lub PLS, jeśli jest to uzasadnione.

Faza 1 obejmie około 57 dzieci w wieku od 3 do 14 lat z rozpoznaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu (zgodnie z definicją zawartą w Harmonogramie Obserwacji Diagnostyki Autyzmu lub Zmienionym Wywiadu Diagnostycznym Autyzmu), dopóki około 48 dzieci z potwierdzonym ASD nie zostanie włączonych do randomizowanego badania kontrolnego (RCT; faza 2). Rejestracja będzie kontynuowana w razie potrzeby, aż około 43 ukończy fazę 2. Około 40 zapisze się do fazy 3.

Zostaną podjęte wstępne analizy w celu sprawdzenia danych pod kątem błędów, niespójności i niekompletnych informacji. Obejmuje to badanie danych za pomocą prostych tabel częstości i wykresów punktowych dla danych jednowymiarowych oraz wykresów punktowych i wielokierunkowych wykresów punktowych z danymi dwuwymiarowymi i wielowymiarowymi. Aby podsumować relacje dwuwymiarowe między predyktorami oraz między predyktorami a wynikami, zostanie użyty współczynnik korelacji rang Spearmana. Do raportowania statystyk wnioskowania współczynniki regresji wraz z 95-procentowymi przedziałami ufności będą szeroko stosowane w celu ilościowego określenia stopnia znaczenia klinicznego.

Populacja pierwotna będzie populacją z zamiarem leczenia (ITT) i jest zdefiniowana jako wszyscy pacjenci, którzy ukończyli co najmniej jeden główny pomiar wyników po leczeniu. Wtórna analiza zostanie przeprowadzona na populacji „tak jak leczono” zdefiniowanej jako osoby, które co najmniej w 75% stosowały się do przepisanych leków i nie odeszły znacząco od protokołu.

Aby ustalić, czy interwencja kwasu folinowego w okresie 12 tygodni poprawia podstawowe objawy zaburzeń ze spektrum autyzmu w fazie 2, procedura Proc Mixed w SAS zostanie zastosowana w celu dopasowania mieszanego modelu analizy kowariancji. W przypadku badania wieloośrodkowego pełny model z oceną języka zmiennej odpowiedzi będzie zawierał predyktory, takie jak: interwencja, czas, autoprzeciwciało, interwencja w zależności od czasu, autoprzeciwciało w wyniku interakcji, stan redoks, stan redoks w zależności od interakcji w czasie i zmienne towarzyszące linii podstawowej. Jednak w przypadku badania w jednym ośrodku liczba zmiennych w modelu będzie ograniczona ze względu na mniejszą wielkość próby i zostaną przeprowadzone oddzielne modele na podgrupach w celu porównania efektów leczenia w różnych podgrupach. Wyniki z modelu mieszanego określą, czy biomarkery nieprawidłowości fizjologicznych, zarówno autoprzeciwciała, jak i status redoks, przewidują odpowiedź na interwencję. Podobna analiza zostanie przeprowadzona dla wyników drugorzędnych.