Применение фолиевой кислоты при расстройствах аутистического спектра

Вмешательства, основанные на доказательствах, при расстройствах аутистического спектра (РАС) ограничены. В настоящее время не существует одобренной FDA медицинской терапии, направленной либо на основные симптомы РАС, либо на патофизиологические процессы, связанные с РАС. Например, два одобренных FDA антипсихотических препарата для лечения РАС показаны для симптомов, связанных с РАС, а не для основных симптомов РАС. Основываясь на убедительных предварительных данных, это исследование направлено на улучшение основных симптомов РАС с помощью фолиновой кислоты. В этом исследовании предложены и исследованы два биологических механизма ответа на вмешательство.

Фолиевая кислота является важным витамином группы В, необходимым для нормального развития нервной системы. Фолиевая кислота представляет собой восстановленную форму фолиевой кислоты, которая, как было показано в открытом исследовании и большой серии случаев, улучшает как метаболические, так и основные симптомы, связанные с РАС. Это исследование расширит эти предварительные данные, чтобы продемонстрировать клиническую эффективность фолиновой кислоты двойным слепым плацебо-контролируемым методом, а также оценить биологические механизмы, связанные с клиническим ответом.

Предварительные доказательства эффективности фолиевой кислоты двойственны: во-первых, несколько независимых исследований продемонстрировали, что вмешательство с фолиевой кислотой улучшает основные симптомы РАС у пациентов с РАС, у которых диагностирован дефицит фолиевой кислоты в мозге — нарушение обмена веществ, при котором основной путь транспорта фолиевая кислота через гематоэнцефалический барьер неэффективна. Первичный путь транспорта фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер использует фолатный рецептор α (FRα) и энергозависимый эндоцитоз. Вторичный путь, переносчик восстановленного фолата (RFC), может транспортировать восстановленные формы фолиевой кислоты, такие как фолиновая кислота, через гематоэнцефалический барьер. В серии случаев детей с РАС и дефицитом фолиевой кислоты в мозге фолиновая кислота (от 0,5 до 2 мг/кг/день) улучшала коммуникацию, социальное взаимодействие, внимание и стереотипное поведение у некоторых (3-6) и полностью уменьшала симптомы РАС у других. (6, 7).

Основной причиной церебрального дефицита фолиевой кислоты являются аутоантитела, которые связываются с FRα и препятствуют его способности связывать и транспортировать фолиевую кислоту. Недавно Фрай и соавт. обнаружили, что (а) аутоантитела к FRα присутствовали примерно у 75% детей с РАС, и (b) вмешательство с фолиевой кислотой (2 мг/кг/день; максимум 50 мг) у детей с РАС и аутоантитела к FRα приводило к значительным улучшениям в родительских оценках рецептивной и экспрессивной речи, вербального общения, стереотипного поведения и внимания по сравнению с родительской оценкой детей, которые не подвергались никакому вмешательству (группа ожидания) за аналогичный период времени. Это предложение расширит эти предварительные результаты путем документирования ответа на вмешательство с применением фолиевой кислоты двойным слепым плацебо-контролируемым способом и проверит, предсказывают ли титры аутоантител к FRα реакцию на вмешательство с применением фолиевой кислоты. Если будет обнаружено, что титры аутоантител к FRα предсказывают ответ на вмешательство, такие титры могут стать биомаркером для выявления подгруппы детей с РАС, которым может помочь лечение фолиевой кислотой, и даже могут предсказать развитие симптомов РАС у братьев и сестер из группы высокого риска во время лечения. досимптомный период.

Во-вторых, соотношение восстановленного и окисленного глутатиона (GSH/GSSG) является установленным показателем системного окислительно-восстановительного статуса и окислительного стресса, который, как было показано в трех независимых исследованиях случай-контроль, значительно снижен у многих детей с РАС. Джеймс и др. показали в 3-месячном открытом клиническом исследовании, что вмешательство фолиновой кислоты и метил-В12 значительно улучшило показатели GSH/GSSG и Вайнленда для экспрессивной речи, рецептивной речи и социализации у детей с РАС. Важные оставшиеся без ответа вопросы: (а) могут ли эти предварительные данные быть подтверждены в более крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, (б) может ли окислительно-восстановительный статус до вмешательства с фолиевой кислотой предсказать реакцию на вмешательство и (в) улучшается ли системный окислительно-восстановительный статус связано с улучшением основных симптомов РАС.

В этом исследовании будет оцениваться, может ли вмешательство фолиевой кислоты улучшить как основные симптомы РАС (например, общение, социализацию, стереотипные движения), так и сопутствующие сопутствующие симптомы (например, внимание) в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В этом исследовании будет рассмотрено, связано ли улучшение основных симптомов РАС, связанных с вмешательством, с биомаркерами одного (или обоих) биологических механизмов, на которые, как предполагается, влияет вмешательство (например, GSH / GSSG, титр аутоантител к FRα). Таким образом, используя эти биомаркеры, возможно, что дети с РАС, которые оптимально реагируют на вмешательство фолиевой кислоты, могут быть легко идентифицированы на ранней стадии после постановки диагноза или даже в предсимптоматический период.

В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (DBPC) будет оцениваться эффективность фолиевой кислоты для лечения пациентов с расстройствами аутистического спектра с нарушениями речи в возрасте от 3 до 14 лет. Исследование будет состоять из испытания в одном месте, в котором около 48 человек перейдут на фазу DBPC. Субъектами будут мужчины или женщины с текущим или предполагаемым диагнозом расстройства аутистического спектра (РАС). Языковые нарушения будут определяться CELF или PLS, когда это оправдано.

Фаза 1 будет состоять примерно из 57 детей в возрасте от 3 до 14 лет с диагнозом «расстройство аутистического спектра» (как определено в «Графике наблюдения за диагностикой аутизма» или «Пересмотренном опросе по диагностике аутизма») до тех пор, пока примерно 48 детей с подтвержденным РАС не будут включены в рандомизированное контрольное исследование. (РКИ; Фаза 2). Набор будет продолжаться по мере необходимости до тех пор, пока примерно 43 человека не завершат этап 2. Примерно 40 человек будут зачислены на этап 3.

Будет проведен первоначальный анализ для проверки данных на наличие ошибок, несоответствий и неполной информации. Это будет включать изучение данных с помощью простых таблиц частот и точечных диаграмм для одномерных данных, а также точечных диаграмм и многомерных точечных диаграмм для двумерных и многомерных данных. Чтобы обобщить двумерные отношения между предикторами и между предикторами и результатами, будет использоваться коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сообщения выводной статистики коэффициенты регрессии вместе с 95-процентными доверительными интервалами будут широко использоваться для количественной оценки степени клинической значимости.

Первичной популяцией будет популяция, начавшая лечиться (ITT), и она определяется как все субъекты, которые выполнили хотя бы одно измерение первичного результата после лечения. Вторичный анализ будет выполняться на популяции «получивших лечение», определяемой как субъекты, которые по крайней мере на 75% соблюдали предписанные лекарства и существенно не отклонялись от протокола.

Чтобы определить, улучшает ли вмешательство фолиевой кислоты в течение 12-недельного периода основные симптомы расстройства аутистического спектра в фазе 2, будет использоваться процедура Proc Mixed in SAS, чтобы соответствовать смешанной модели анализа ковариации. Для многоцентрового исследования полная модель с языковой оценкой переменной ответа будет включать такие предикторы, как: вмешательство, время, аутоантитела, вмешательство по времени, аутоантитела по вмешательству, окислительно-восстановительный статус, окислительно-восстановительный статус по времени и исходные ковариаты. Однако для исследования в одном месте количество переменных в модели будет ограничено из-за меньшего размера выборки, и отдельные модели будут выполняться для подгрупп для сравнения эффектов лечения в различных подгруппах. Результаты смешанной модели определят, предсказывают ли биомаркеры физиологических отклонений, как аутоантитела, так и окислительно-восстановительный статус, ответ на вмешательство. Аналогичный анализ будет выполнен для вторичных результатов.