자폐증 스펙트럼 장애에 대한 폴린산 중재

자폐 스펙트럼 장애(ASD)에 대한 증거 기반 개입은 제한적입니다. 현재 ASD와 관련된 핵심 ASD 증상 또는 병태생리학적 과정을 다루는 FDA 승인 의료 요법은 없습니다. 예를 들어, ASD 치료를 위한 두 가지 FDA 승인 항정신병 약물은 핵심 ASD 증상이 아닌 ASD와 관련된 증상에 대해 표시됩니다. 강력한 예비 증거를 바탕으로 이 연구는 폴린산으로 핵심 ASD 증상을 개선하는 것을 목표로 합니다. 개입에 대한 반응에 대한 두 가지 생물학적 메커니즘이 이 연구에서 제안되고 조사됩니다.

엽산은 정상적인 신경 발달에 필요한 필수 비타민 B입니다. 폴린산은 공개 라벨 연구 및 대규모 사례 시리즈에서 ASD와 관련된 대사 및 핵심 증상을 모두 개선하는 것으로 나타난 엽산의 감소된 형태입니다. 이 연구는 임상 반응과 관련된 생물학적 메커니즘을 평가하는 동시에 이중 맹검 위약 대조 방식으로 폴린산의 임상 효능을 입증하기 위해 이 예비 증거를 확장할 것입니다.

폴린산의 효능에 대한 예비 증거는 두 가지입니다. 첫째, 여러 독립적인 연구에서 폴린산 개입이 대뇌 엽산 결핍으로 진단된 ASD 환자의 ASD 핵심 증상을 개선한다는 것을 입증했습니다. 혈뇌 장벽을 통과하는 엽산은 기능 장애가 있습니다. 혈뇌 장벽을 가로지르는 엽산의 주요 수송 경로는 엽산 수용체 α(FRα)와 에너지 의존 세포내이입을 사용합니다. 2차 경로인 감소된 엽산 운반체(RFC)는 혈뇌 장벽을 통해 폴린산과 같은 감소된 형태의 엽산을 운반할 수 있습니다. ASD 및 대뇌 엽산 결핍이 있는 어린이의 일련의 사례에서 폴린산(0.5~2mg/kg/일)은 의사소통, 사회적 상호작용, 주의력 및 틀에 박힌 행동을 일부(3-6) 개선하고 다른 어린이의 ASD 증상을 완전히 개선했습니다. (6, 7).

대뇌 엽산 결핍의 주요 원인은 FRα에 결합하여 엽산에 결합하고 운반하는 능력을 방해하는 자가항체입니다. 최근 Frye et al. (a) FRα에 대한 자가항체가 ASD가 있는 아동의 약 75%에 존재하고 (b) ASD 및 FRα 자가항체가 있는 아동에게 폴린산(2mg/kg/일; 최대 50mg) 개입으로 상당한 개선이 이루어졌다는 사실을 발견했습니다. 유사한 기간 동안 개입(대기 그룹)을 받지 않은 아동에 대한 부모의 평가와 비교하여 수용 및 표현 언어, 구두 의사 소통, 고정 관념 행동 및 관심에 대한 부모 평가에서. 이 제안은 이중 맹검 위약 대조 방식으로 폴린산 개입에 대한 반응을 문서화하고 FRα 자가항체 역가가 폴린산 개입에 대한 반응을 예측하는지 테스트함으로써 이러한 예비 결과를 확장할 것입니다. FRα 자가항체 역가가 중재에 대한 반응을 예측하는 것으로 밝혀지면 그러한 역가는 폴린산 중재로 혜택을 받을 수 있는 ASD가 있는 어린이의 하위 집합을 식별하는 바이오마커를 제공할 수 있으며 전증상 기간.

둘째, 감소된 대 산화된 글루타티온(GSH/GSSG)의 비율은 전신 산화환원 상태 및 산화 스트레스의 확립된 척도이며, 세 가지 독립적인 환자-대조군 연구에서 많은 ASD 어린이에서 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. Jameset al. 3개월 간의 오픈 라벨 임상 시험에서 폴린산과 메틸-B12의 개입이 ASD 어린이의 표현 언어, 수용 언어 및 사회화에 대한 GSH/GSSG 및 Vineland 점수를 크게 향상시켰음을 보여주었습니다. 답이 없는 중요한 질문은 (a) 이 예비 데이터가 더 큰 이중 맹검 위약 대조 연구에서 확인될 수 있는지 여부, (b) 폴린산 개입 전 산화환원 상태가 개입에 대한 반응을 예측할 수 있는지 여부 및 (c) 전신 산화환원 상태가 개선되었는지 여부입니다. 핵심 ASD 증상의 개선과 관련이 있습니다.

이 연구는 이중 맹검 위약 통제 임상 시험에서 폴린산 개입이 ASD의 핵심 증상(즉, 의사소통, 사회화, 정형화된 움직임)과 관련 동반 증상(즉, 주의력)을 모두 개선할 수 있는지 여부를 평가할 것입니다. 이 연구는 중재와 관련된 핵심 ASD 증상의 개선이 중재에 의해 영향을 받는 것으로 제안된 생물학적 메커니즘 중 하나(또는 둘 다)의 바이오마커(즉, GSH/GSSG, FRα 자가항체 역가)와 관련되는지 여부를 다룰 것입니다. 따라서 이러한 바이오마커를 사용하면 폴린산 개입에 최적으로 반응하는 ASD 어린이를 진단 후 조기에 또는 증상 전 기간 동안 쉽게 식별할 수 있습니다.

이 이중 맹검, 위약 대조(DBPC) 연구는 3-14세의 언어 장애 자폐증 스펙트럼 장애 환자의 치료를 위한 폴린산의 효능을 평가할 것입니다. 이 연구는 대략 48명이 DBPC 단계에 들어가는 단일 사이트 시험으로 구성됩니다. 피험자는 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)의 현재 또는 장래 진단을 받은 남성 또는 여성입니다. 언어 장애는 CELF 또는 보증되는 경우 PLS에 의해 정의됩니다.

1단계는 자폐 스펙트럼 장애 진단을 받은 3-14세 어린이 약 57명(자폐 진단 관찰 일정 또는 자폐 진단 인터뷰 개정판에 정의됨)으로 구성되며, ASD가 확인된 약 48명의 어린이가 무작위 대조 시험에 등록될 때까지 (RCT; 2상). 약 43명이 2단계를 완료할 때까지 필요에 따라 등록이 계속됩니다. 약 40명이 3단계에 등록됩니다.

오류, 불일치 및 불완전한 정보에 대한 데이터를 검사하기 위해 초기 분석이 수행됩니다. 여기에는 단변량 데이터에 대한 간단한 빈도표와 도트 플롯, 이변량 및 다변량 데이터가 있는 분산형 플롯 및 다원 도트 플롯으로 데이터를 검사하는 것이 포함됩니다. 예측 변수 사이 및 예측 변수와 결과 사이의 이변량 관계를 요약하기 위해 Spearman의 순위 상관 계수가 사용됩니다. 추론 통계를 보고하기 위해 95% 신뢰 구간과 함께 회귀 계수를 광범위하게 사용하여 임상적 중요성 정도를 정량화합니다.

1차 모집단은 ITT(Intent-to-Treat) 모집단이 될 것이며 적어도 하나의 치료 후 1차 결과 측정을 완료한 모든 대상자로 정의됩니다. 2차 분석은 처방약을 75% 이상 순응하고 프로토콜에서 크게 벗어나지 않은 대상으로 정의된 "치료된" 모집단에서 수행됩니다.

12주 동안 폴린산 개입이 2상에서 자폐 스펙트럼 장애의 핵심 증상을 개선하는지 여부를 확인하기 위해 Proc Mixed in SAS 절차를 사용하여 공분산의 혼합 모델 분석에 적합합니다. 다중 사이트 연구의 경우 응답 변수 언어 평가가 포함된 전체 모델에는 개입, 시간, 자가항체, 시간 상호작용에 의한 개입, 개입 상호작용에 의한 자가항체, 산화환원 상태, 시간 상호작용에 의한 산화환원 상태 및 기준선 공변량과 같은 예측 변수가 포함됩니다. 그러나 단일 사이트 연구의 경우 표본 크기가 작기 때문에 모델의 변수 수가 제한되고 다양한 하위 그룹에서 치료 효과를 비교하기 위해 하위 그룹에 대해 별도의 모델이 수행됩니다. 혼합 모델의 결과는 자가항체와 산화환원 상태 모두의 생리적 이상에 대한 바이오마커가 개입 반응을 예측하는지 여부를 결정할 것입니다. 2차 결과에 대해서도 유사한 분석이 수행됩니다.