En folinsyraintervention för autismspektrumstörningar

Evidensbaserade interventioner för autismspektrumtillstånd (ASD) är begränsade. För närvarande finns det ingen FDA-godkänd medicinsk behandling som adresserar vare sig kärna ASD-symtom eller patofysiologiska processer associerade med ASD. Till exempel är de två FDA-godkända antipsykotiska läkemedlen för behandling av ASD indikerade för symtom associerade med ASD, inte kärna ASD-symtom. Baserat på starka preliminära bevis syftar denna studie till att förbättra de grundläggande ASD-symtomen med folinsyra. Två biologiska mekanismer för svar på interventionen föreslås och undersöks i denna studie.

Folat är ett viktigt B-vitamin som krävs för normal neuroutveckling. Folinsyra är en reducerad form av folat som har visat sig förbättra både metabola och kärnsymtom förknippade med ASD i en öppen studie och stora fallserier. Denna studie kommer att utöka detta preliminära bevis för att demonstrera klinisk effekt av folinsyra på ett dubbelblindt placebokontrollerat sätt samtidigt som den utvärderar de biologiska mekanismerna som är associerade med det kliniska svaret.

Preliminära bevis för effekten av folinsyra är dubbelt: För det första har flera oberoende studier visat att en folinsyraintervention förbättrar ASD-kärnsymptom hos ASD-patienter som diagnostiserats med cerebral folatbrist - en metabolisk störning där den primära vägen för transport av folat över blod-hjärnbarriären är dysfunktionellt. Den primära transportvägen för folat över blod-hjärnbarriären använder folatreceptorn α (FRα) och energiberoende endocytos. En sekundär väg, den reducerade folatbäraren (RFC), kan transportera reducerade former av folat, såsom folinsyra, över blod-hjärnbarriären. I fallserier av barn med ASD och cerebral folatbrist förbättrade folinsyra (0,5 till 2 mg/kg/dag) kommunikation, social interaktion, uppmärksamhet och stereotypt beteende hos vissa (3-6) och helt förbättrade ASD-symtom i andra (6, 7).

Den huvudsakliga orsaken till cerebral folatbrist är en autoantikropp som binder till FRα och stör dess förmåga att binda och transportera folat. Nyligen har Frye et al. fann att (a) autoantikroppar mot FRα fanns hos cirka 75 % av barnen med ASD, och (b) en intervention med folinsyra (2 mg/kg/dag; max 50 mg) hos barn med ASD och FRα autoantikroppar resulterade i signifikanta förbättringar i föräldrarnas betyg av receptivt och uttrycksfullt språk, verbal kommunikation, stereotypt beteende och uppmärksamhet jämfört med föräldrarnas betyg för barn som inte genomgick någon intervention (väntegrupp) under en liknande tidsperiod. Detta förslag kommer att utöka dessa preliminära fynd genom att dokumentera svar på en folinsyraintervention på ett dubbelblindt placebokontrollerat sätt och testa om FRα-autoantikroppstitrar förutsäger svar på en folinsyraintervention. Om FRα-autoantikroppstitrar visar sig förutsäga respons på interventionen kan sådana titrar ge en biomarkör för att identifiera en undergrupp av barn med ASD som kan dra nytta av en folinsyraintervention och kan till och med förutsäga utvecklingen av ASD-symtom hos högrisksyskon under presymptomatisk period.

För det andra är förhållandet mellan reducerat till oxiderat glutation (GSH/GSSG) ett etablerat mått på systemisk redoxstatus och oxidativ stress som har visats i tre oberoende fall-kontrollstudier vara signifikant minskad hos många ASD-barn. James et al. har visat i en 3 månader lång öppen klinisk studie att en intervention av folinsyra och metyl-B12 signifikant förbättrade GSH/GSSG och Vineland poäng för uttrycksfullt språk, receptivt språk och socialisering hos barn med ASD. Viktiga obesvarade frågor är (a) om dessa preliminära data kan bekräftas i en större dubbelblind placebokontrollerad studie, (b) om redoxstatus före folinsyrainterventionen kan förutsäga respons på intervention och (c) om förbättrad systemisk redoxstatus är förknippat med förbättring av de centrala ASD-symtomen.

Denna studie kommer att bedöma om en folinsyraintervention kan förbättra både kärnsymtomen på ASD (dvs kommunikation, socialisering, stereotypa rörelser) och associerade komorbida symtom (dvs uppmärksamhet) i en dubbelblind placebokontrollerad klinisk prövning. Denna studie kommer att ta upp huruvida förbättringar i kärn-ASD-symtom associerade med interventionen är relaterade till biomarkörer för endera (eller båda) biologiska mekanismer som föreslås påverkas av interventionen (dvs. GSH/GSSG, FRα-autoantikroppstiter). Med hjälp av dessa biomarkörer kan det således vara möjligt att barn med ASD som svarar optimalt på folinsyrainterventionen lätt kan identifieras tidigt efter diagnos eller till och med under den pre-symptomatiska perioden.

Denna dubbelblinda, placebokontrollerade (DBPC) studie kommer att utvärdera effekten av Folinic Acid för behandling av språkstörda autismspektrumstörningar patienter i åldern 3-14 år. Studien kommer att bestå av ett försök på en plats där ungefär 48 går in i DBPC-fasen. Försökspersonerna kommer att vara män eller kvinnor med nuvarande eller framtida diagnos av Autism Spectrum Disorder (ASD). Språkstörningar kommer att definieras av CELF, eller PLS när så är motiverat.

Fas 1 kommer att bestå av cirka 57 barn i åldrarna 3-14 med diagnosen Autism Spectrum Disorder (enligt definitionen av Autism Diagnostic Observation Schedule eller Autism Diagnostic Interview-Revised), tills cirka 48 barn med bekräftad ASD skrivs in i en randomiserad kontrollstudie (RCT; Fas 2). Registreringen kommer att fortsätta vid behov tills cirka 43 slutför Fas 2. Ungefär 40 kommer att anmäla sig till fas 3.

Inledande analyser kommer att genomföras för att inspektera data för fel, inkonsekvenser och ofullständig information. Detta kommer att inkludera att undersöka data med enkla frekvenstabeller och punktdiagram för univariat data och spridningsdiagram och flervägs punktdiagram med bivariat och multivariat data. För att sammanfatta bivariata samband mellan prediktorer och mellan prediktorer och utfall kommer Spearmans rangkorrelationskoefficient att användas. För rapportering av inferentiell statistik kommer regressionskoefficienter tillsammans med 95-procentiga konfidensintervall att användas i stor utsträckning för att kvantifiera graden av klinisk betydelse.

Den primära populationen kommer att vara Intent-to-Treat-populationen (ITT) och definieras som alla försökspersoner som har genomfört minst ett primärt resultatmått efter behandlingen. En sekundär analys kommer att utföras på den "som behandlade" populationen definierad som de försökspersoner som hade minst 75 % överensstämmelse med ordinerade mediciner och inte har avvikit signifikant från protokollet.

För att avgöra om folinsyrainterventionen under en 12-veckorsperiod förbättrar kärnsymptomen på autismspektrumstörning i fas 2, kommer proceduren Proc Mixed i SAS att användas för att passa en blandad modellanalys av kovarians. För multisite-studien kommer den fullständiga modellen med svarsvariabeln språkbedömning att inkludera prediktorer såsom: intervention, tid, autoantikropp, intervention genom tidsinteraktion, autoantikropp genom interaktionsinteraktion, redoxstatus, redoxstatus genom tidsinteraktion och baslinjekovariater. Men för singelplatsstudien kommer antalet variabler i modellen att vara begränsat på grund av den mindre urvalsstorleken och separata modeller kommer att utföras på undergrupper för att jämföra effekterna av behandlingen i olika undergrupper. Resultaten från den blandade modellen kommer att avgöra om biomarkörerna för fysiologiska abnormiteter, både autoantikroppar och redoxstatus, förutsäger interventionssvar. Liknande analys kommer att utföras för de sekundära resultaten.