En folinsyreintervention til autismespektrumforstyrrelser

Evidensbaserede interventioner for autismespektrumforstyrrelser (ASD) er begrænsede. I øjeblikket er der ingen FDA-godkendt medicinsk behandling, der adresserer hverken kerne-ASD-symptomer eller patofysiologiske processer forbundet med ASD. For eksempel er de to FDA godkendte antipsykotiske lægemidler til behandling af ASD indiceret til symptomer forbundet med ASD, ikke kerne ASD-symptomer. Baseret på stærke foreløbige beviser, sigter denne undersøgelse på at forbedre kerne-ASD-symptomer med folinsyre. To biologiske mekanismer for respons på interventionen er foreslået og undersøgt i denne undersøgelse.

Folat er et essentielt B-vitamin, der er nødvendigt for normal neuroudvikling. Folinsyre er en reduceret form for folat, der har vist sig at forbedre både de metaboliske og kernesymptomer forbundet med ASD i et åbent studie og store case-serier. Denne undersøgelse vil udvide denne foreløbige evidens til at demonstrere klinisk effekt af folinsyre på en dobbeltblind placebokontrolleret måde, samtidig med at de biologiske mekanismer, der er forbundet med den kliniske respons, evalueres.

Foreløbige beviser for effektiviteten af ​​folinsyre er dobbelt: For det første har adskillige uafhængige undersøgelser vist, at en folinsyreintervention forbedrer ASD-kernesymptomer hos ASD-patienter diagnosticeret med cerebral folatmangel - en metabolisk lidelse, hvor den primære vej for transport af folat på tværs af blod-hjerne-barrieren er dysfunktionelt. Den primære transportvej for folat over blod-hjerne-barrieren bruger folatreceptoren α (FRα) og energiafhængig endocytose. En sekundær vej, den reducerede folatbærer (RFC), kan transportere reducerede former for folat, såsom folinsyre, over blod-hjerne-barrieren. I case-series af børn med ASD og cerebral folatmangel forbedrede folinsyre (0,5 til 2 mg/kg/dag) kommunikation, social interaktion, opmærksomhed og stereotyp adfærd hos nogle (3-6) og fuldstændig lindrede ASD-symptomer hos andre (6, 7).

Den væsentligste årsag til cerebral folatmangel er et autoantistof, der binder til FRα og interfererer med dets evne til at binde og transportere folat. For nylig har Frye et al. fandt, at (a) autoantistoffer mod FRα var til stede i ca. 75 % af børn med ASD, og ​​(b) en intervention med folinsyre (2 mg/kg/dag; max 50 mg) hos børn med ASD og FRα autoantistoffer resulterede i signifikante forbedringer i forældrevurderinger af receptivt og ekspressivt sprog, verbal kommunikation, stereotyp adfærd og opmærksomhed sammenlignet med forældrevurdering for børn, der ikke har gennemgået nogen intervention (ventegruppe) over en tilsvarende tidsperiode. Dette forslag vil udvide disse foreløbige resultater ved at dokumentere respons på en folinsyreintervention på en dobbeltblind placebokontrolleret måde og teste om FRα-autoantistoftitere forudsiger respons på en folinsyreintervention. Hvis FRα-autoantistoftitre viser sig at forudsige respons på interventionen, kan sådanne titere give en biomarkør til at identificere en undergruppe af børn med ASD, som kan drage fordel af en folinsyreintervention og kan endda forudsige udviklingen af ​​ASD-symptomer hos højrisikosøskende under præsymptomatisk periode.

For det andet er forholdet mellem reduceret-til-oxideret glutathion (GSH/GSSG) et etableret mål for systemisk redoxstatus og oxidativt stress, der i tre uafhængige case-kontrolstudier har vist sig at være signifikant reduceret hos mange ASD-børn. James et al. har vist i et 3-måneders åbent klinisk forsøg, at en intervention af folinsyre og methyl-B12 signifikant forbedrede GSH/GSSG og Vineland score for ekspressivt sprog, receptivt sprog og socialisering hos ASD børn. Vigtige ubesvarede spørgsmål er (a) om disse foreløbige data kan bekræftes i et større dobbeltblindt placebokontrolleret studie, (b) om redoxstatus før folinsyreinterventionen kan forudsige respons på intervention og (c) om forbedret systemisk redoxstatus er forbundet med forbedring af kerne-ASD-symptomer.

Denne undersøgelse vil vurdere, om en folinsyreintervention kan forbedre både kernesymptomer på ASD (dvs. kommunikation, socialisering, stereotype bevægelser) og associerede komorbide symptomer (dvs. opmærksomhed) i et dobbeltblindt placebokontrolleret klinisk forsøg. Denne undersøgelse vil tage fat på, om forbedringer i kerne-ASD-symptomer forbundet med interventionen er relateret til biomarkører for enten (eller begge) biologiske mekanismer, der foreslås at blive påvirket af interventionen (dvs. GSH/GSSG, FRα autoantistoftiter). Ved hjælp af disse biomarkører kan det således være muligt, at børn med ASD, som reagerer optimalt på folinsyreinterventionen, let kan identificeres tidligt efter diagnosen eller endda i den præsymptomatiske periode.

Denne dobbeltblindede, placebokontrollerede (DBPC) undersøgelse vil evaluere effekten af ​​folinsyre til behandling af sproghæmmede autismespektrumforstyrrelser patienter i alderen 3-14 år. Undersøgelsen vil bestå af et enkelt stedsforsøg, hvor cirka 48 går ind i DBPC-fasen. Forsøgspersonerne vil være mænd eller kvinder med aktuel eller fremtidig diagnose af autismespektrumforstyrrelse (ASD). Sproghandicap vil blive defineret af CELF eller PLS, når det er berettiget.

Fase 1 vil bestå af cirka 57 børn i alderen 3-14 år med diagnosen Autisme Spektrum Forstyrrelse (som defineret af Autism Diagnostic Observation Schedule eller Autism Diagnostic Interview-Revised), indtil cirka 48 børn med bekræftet ASD er indskrevet i et randomiseret kontrolforsøg. (RCT; Fase 2). Tilmelding vil fortsætte efter behov, indtil cirka 43 fuldfører fase 2. Cirka 40 vil tilmelde sig fase 3.

Indledende analyser vil blive foretaget for at inspicere data for fejl, uoverensstemmelser og ufuldstændige oplysninger. Dette vil omfatte undersøgelse af dataene med simple frekvenstabeller og prikplot for univariate data og scatterplot og flervejs prikplot med bivariate og multivariate data. For at opsummere bivariate sammenhænge mellem prædiktorer og mellem prædiktorer og resultater, vil Spearmans rangkorrelationskoefficient blive brugt. Til rapportering af inferentielle statistikker vil regressionskoefficienter sammen med 95 procent konfidensintervaller blive brugt i vid udstrækning til at kvantificere graden af ​​klinisk betydning.

Den primære population vil være Intent-to-Treat-populationen (ITT) og defineres som alle forsøgspersoner, der har gennemført mindst ét ​​primært resultatmål efter behandlingen. En sekundær analyse vil blive udført på "som behandlet"-populationen defineret som de forsøgspersoner, der havde mindst 75 % overholdelse af ordineret medicin og ikke har afveget væsentligt fra protokollen.

For at afgøre, om folinsyreinterventionen over en 12-ugers periode forbedrer kernesymptomer på autismespektrumforstyrrelse i fase 2, vil proceduren Proc Mixed i SAS blive brugt til at tilpasse en blandet modelanalyse af kovarians. For multisite-studiet vil den fulde model med responsvariablen sprogvurdering inkludere prædiktorer såsom: intervention, tid, autoantistof, intervention ved tidsinteraktion, autoantistof ved interventionsinteraktion, redoxstatus, redoxstatus ved tidsinteraktion og basislinjekovariater. For enkeltstedsstudiet vil antallet af variabler i modellen dog være begrænset på grund af den mindre stikprøvestørrelse, og separate modeller vil blive udført på undergrupper for at sammenligne effekten af ​​behandlingen i forskellige undergrupper. Resultaterne fra den blandede model vil afgøre, om biomarkørerne for fysiologiske abnormiteter, både autoantistoffer og redoxstatus, forudsiger interventionsrespons. Lignende analyser vil blive udført for de sekundære resultater.