En folinsyreintervensjon for autismespektrumforstyrrelser

Evidensbaserte intervensjoner for autismespekterforstyrrelser (ASD) er begrenset. For tiden er det ingen FDA-godkjent medisinsk behandling som adresserer verken kjerne-ASD-symptomer eller patofysiologiske prosesser assosiert med ASD. For eksempel er de to FDA-godkjente antipsykotiske medisinene for behandling av ASD indisert for symptomer assosiert med ASD, ikke kjerne-ASD-symptomer. Basert på sterke foreløpige bevis, har denne studien som mål å forbedre kjerne-ASD-symptomer med folinsyre. To biologiske mekanismer for respons på intervensjonen er foreslått og undersøkt i denne studien.

Folat er et essensielt B-vitamin som kreves for normal nevroutvikling. Folinsyre er en redusert form for folat som har vist seg å forbedre både metabolske og kjernesymptomer forbundet med ASD i en åpen studie og store case-serier. Denne studien vil utvide dette foreløpige beviset til å demonstrere klinisk effekt av folinsyre på en dobbeltblind placebokontrollert måte, samtidig som den evaluerer de biologiske mekanismene assosiert med den kliniske responsen.

Foreløpige bevis for effekten av folinsyre er todelt: For det første har flere uavhengige studier vist at en folinsyreintervensjon forbedrer ASD-kjernesymptomer hos ASD-pasienter diagnostisert med cerebral folatmangel - en metabolsk lidelse der den primære veien for transport av folat over blod-hjerne-barrieren er dysfunksjonell. Den primære transportveien for folat over blod-hjerne-barrieren bruker folatreseptoren α (FRα) og energiavhengig endocytose. En sekundær vei, den reduserte folatbæreren (RFC), kan transportere reduserte former for folat, som folinsyre, over blod-hjerne-barrieren. I case-serier av barn med ASD og cerebral folatmangel, forbedret folinsyre (0,5 til 2 mg/kg/dag) kommunikasjon, sosial interaksjon, oppmerksomhet og stereotyp atferd hos noen (3-6) og fullstendig forbedret ASD-symptomer hos andre (6, 7).

Hovedårsaken til cerebral folatmangel er et autoantistoff som binder seg til FRα og forstyrrer dets evne til å binde og transportere folat. Nylig har Frye et al. fant at (a) autoantistoffer mot FRα var tilstede hos omtrent 75 % av barn med ASD, og ​​(b) en intervensjon med folinsyre (2 mg/kg/dag; maks 50 mg) hos barn med ASD og FRα autoantistoffer resulterte i betydelige forbedringer i foreldrevurderinger av mottakelig og ekspressivt språk, verbal kommunikasjon, stereotyp atferd og oppmerksomhet sammenlignet med foreldrevurdering for barn som ikke gjennomgikk noen intervensjon (ventegruppe) over en tilsvarende tidsperiode. Dette forslaget vil utvide disse foreløpige funnene ved å dokumentere respons på en folinsyreintervensjon på en dobbeltblind placebokontrollert måte og teste om FRα-autoantistofftitere forutsier respons på en folinsyreintervensjon. Hvis FRα-autoantistofftitere blir funnet å forutsi respons på intervensjonen, kan slike titere gi en biomarkør for å identifisere en undergruppe av barn med ASD som kan ha nytte av en folinsyreintervensjon og kan til og med forutsi utviklingen av ASD-symptomer hos høyrisikosøsken under presymptomatisk periode.

For det andre er forholdet mellom redusert-til-oksidert glutation (GSH/GSSG) et etablert mål på systemisk redoksstatus og oksidativt stress som har vist seg i tre uavhengige case-kontrollstudier å være betydelig redusert hos mange ASD-barn. James et al. har vist i en 3 måneders åpen klinisk studie at en intervensjon av folinsyre og metyl-B12 signifikant forbedret GSH/GSSG og Vineland-skåre for ekspressivt språk, mottakelig språk og sosialisering hos ASD-barn. Viktige ubesvarte spørsmål er (a) om disse foreløpige dataene kan bekreftes i en større dobbeltblind placebokontrollert studie, (b) om redoksstatus før folinsyreintervensjonen kan forutsi respons på intervensjon og (c) om forbedret systemisk redoksstatus er assosiert med bedring i kjerne-ASD-symptomer.

Denne studien vil vurdere om en folinsyreintervensjon kan forbedre både kjernesymptomer på ASD (dvs. kommunikasjon, sosialisering, stereotype bevegelser) og tilhørende komorbide symptomer (dvs. oppmerksomhet) i en dobbeltblind placebokontrollert klinisk studie. Denne studien vil ta for seg hvorvidt forbedringer i kjerne-ASD-symptomer assosiert med intervensjonen er relatert til biomarkører for en av (eller begge) biologiske mekanismer som foreslås påvirket av intervensjonen (dvs. GSH/GSSG, FRα autoantistofftiter). Ved å bruke disse biomarkørene kan det derfor være mulig at barn med ASD som reagerer optimalt på folinsyreintervensjonen lett kan identifiseres tidlig etter diagnosen eller til og med i den presymptomatiske perioden.

Denne dobbeltblinde, placebokontrollerte (DBPC) studien vil evaluere effekten av Folinic Acid for behandling av språksvekket autismespekterforstyrrelse-pasienter i alderen 3-14 år. Studien vil bestå av en enkelt stedsforsøk med omtrent 48 som går inn i DBPC-fasen. Forsøkspersonene vil være menn eller kvinner med nåværende eller prospektiv diagnose av autismespektrumforstyrrelse (ASD). Språkvansker vil bli definert av CELF, eller PLS når det er berettiget.

Fase 1 vil bestå av ca. 57 barn i alderen 3-14 år med diagnosen autismespektrumforstyrrelse (som definert av Autism Diagnostic Observation Schedule eller Autism Diagnostic Intervju-Revised), inntil ca. 48 barn med bekreftet ASD blir registrert i en randomisert kontrollstudie. (RCT; Fase 2). Påmeldingen vil fortsette etter behov til omtrent 43 fullfører fase 2. Omtrent 40 vil melde seg på fase 3.

Innledende analyser vil bli utført for å inspisere data for feil, inkonsekvenser og ufullstendig informasjon. Dette vil inkludere å undersøke dataene med enkle frekvenstabeller og punktplott for univariate data og spredningsplott og flerveis punktplott med bivariate og multivariate data. For å oppsummere bivariate sammenhenger mellom prediktorer og mellom prediktorer og utfall, vil Spearmans rangkorrelasjonskoeffisient bli brukt. For rapportering av konklusjonsstatistikk vil regresjonskoeffisienter sammen med 95 prosent konfidensintervaller bli brukt mye for å kvantifisere graden av klinisk betydning.

Primærpopulasjonen vil være Intent-to-Treat-populasjonen (ITT) og er definert som alle forsøkspersoner som har fullført minst ett primært resultatmål etter behandling. En sekundær analyse vil bli utført på "som behandlet"-populasjonen definert som de forsøkspersonene som hadde minst 75 % overholdelse av foreskrevne medisiner og ikke har avviket vesentlig fra protokollen.

For å avgjøre om folinsyreintervensjonen over en 12-ukers periode forbedrer kjernesymptomer på autismespekterforstyrrelse i fase 2, vil prosedyren Proc Mixed i SAS bli brukt for å tilpasse en blandet modellanalyse av kovarians. For multisite-studien vil den fullstendige modellen med responsvariabelen språkvurdering inkludere prediktorer som: intervensjon, tid, autoantistoff, intervensjon ved tidsinteraksjon, autoantistoff ved intervensjonsinteraksjon, redoksstatus, redoksstatus ved tidsinteraksjon og baseline-kovariater. For enkeltstedsstudien vil imidlertid antall variabler i modellen være begrenset på grunn av den mindre utvalgsstørrelsen og separate modeller vil bli utført på undergrupper for å sammenligne effekten av behandlingen i ulike undergrupper. Resultatene fra den blandede modellen vil avgjøre om biomarkørene for fysiologiske abnormiteter, både autoantistoffer og redoksstatus, forutsier intervensjonsrespons. Tilsvarende analyse vil bli utført for de sekundære resultatene.