Une intervention d'acide folinique pour les troubles du spectre autistique

Les interventions fondées sur des données probantes pour les troubles du spectre autistique (TSA) sont limitées. Actuellement, il n'existe aucun traitement médical approuvé par la FDA qui traite soit les principaux symptômes du TSA, soit les processus physiopathologiques associés au TSA. Par exemple, les deux médicaments antipsychotiques approuvés par la FDA pour le traitement des TSA sont indiqués pour les symptômes associés au TSA, et non pour les symptômes principaux du TSA. Basée sur des preuves préliminaires solides, cette étude vise à améliorer les principaux symptômes du TSA avec l'acide folinique. Deux mécanismes biologiques de réponse à l'intervention sont proposés et étudiés dans cette étude.

Le folate est une vitamine B essentielle nécessaire au développement neurologique normal. L'acide folinique est une forme réduite de folate dont il a été démontré qu'elle améliore à la fois les symptômes métaboliques et principaux associés aux TSA dans une étude ouverte et une grande série de cas. Cette étude étendra cette preuve préliminaire pour démontrer l'efficacité clinique de l'acide folinique en double aveugle contre placebo tout en évaluant les mécanismes biologiques associés à la réponse clinique.

Les preuves préliminaires de l'efficacité de l'acide folinique sont doubles : premièrement, plusieurs études indépendantes ont démontré qu'une intervention à base d'acide folinique améliore les principaux symptômes du TSA chez les patients atteints de TSA chez qui on a diagnostiqué une carence cérébrale en folate - un trouble métabolique dans lequel la principale voie de transport de folate à travers la barrière hémato-encéphalique est dysfonctionnel. La principale voie de transport du folate à travers la barrière hémato-encéphalique utilise le récepteur du folate α (FRα) et l'endocytose dépendante de l'énergie. Une voie secondaire, le transporteur de folate réduit (RFC), peut transporter des formes réduites de folate, telles que l'acide folinique, à travers la barrière hémato-encéphalique. Dans une série de cas d'enfants atteints de TSA et de carence cérébrale en folate, l'acide folinique (0,5 à 2 mg/kg/jour) a amélioré la communication, l'interaction sociale, l'attention et le comportement stéréotypé chez certains (3-6) et a complètement amélioré les symptômes de TSA chez d'autres (6, 7).

La principale cause de carence cérébrale en folate est un auto-anticorps qui se lie au FRα et interfère avec sa capacité à se lier et à transporter le folate. Récemment, Frye et al. ont constaté que (a) des auto-anticorps anti-FRα étaient présents chez environ 75 % des enfants atteints de TSA, et (b) une intervention avec de l'acide folinique (2 mg/kg/jour ; max 50 mg) chez des enfants atteints de TSA et des auto-anticorps anti-FRα a entraîné des améliorations significatives dans les évaluations parentales du langage réceptif et expressif, de la communication verbale, du comportement stéréotypé et de l'attention par rapport à l'évaluation parentale pour les enfants qui n'ont subi aucune intervention (groupe d'attente) sur une période de temps similaire. Cette proposition étendra ces résultats préliminaires en documentant la réponse à une intervention d'acide folinique d'une manière contrôlée par placebo en double aveugle et testera si les titres d'auto-anticorps FRα prédisent la réponse à une intervention d'acide folinique. S'il s'avère que les titres d'auto-anticorps FRα prédisent la réponse à l'intervention, ces titres pourraient fournir un biomarqueur pour identifier un sous-ensemble d'enfants atteints de TSA qui pourraient bénéficier d'une intervention à l'acide folinique et pourraient même prédire le développement de symptômes de TSA chez les frères et sœurs à haut risque au cours de la période présymptomatique.

Deuxièmement, le rapport du glutathion réduit au glutathion oxydé (GSH/GSSG) est une mesure établie de l'état redox systémique et du stress oxydatif qui a été démontré dans trois études cas-témoins indépendantes comme étant significativement diminué chez de nombreux enfants TSA. James et al. ont montré dans un essai clinique ouvert de 3 mois qu'une intervention d'acide folinique et de méthyl-B12 améliorait significativement les scores GSH/GSSG et Vineland pour le langage expressif, le langage réceptif et la socialisation chez les enfants TSA. Les questions importantes sans réponse sont (a) si ces données préliminaires peuvent être confirmées dans une plus grande étude contrôlée par placebo en double aveugle, (b) si le statut redox avant l'intervention d'acide folinique peut prédire la réponse à l'intervention et (c) si le statut redox systémique amélioré est associée à une amélioration des principaux symptômes du TSA.

Cette étude évaluera si une intervention à base d'acide folinique peut améliorer à la fois les principaux symptômes du TSA (c'est-à-dire la communication, la socialisation, les mouvements stéréotypés) et les symptômes comorbides associés (c'est-à-dire l'attention) dans un essai clinique contrôlé par placebo en double aveugle. Cette étude déterminera si les améliorations des principaux symptômes de TSA associées à l'intervention sont liées aux biomarqueurs de l'un (ou des deux) mécanismes biologiques proposés pour être influencés par l'intervention (c.-à-d. GSH/GSSG, titre d'auto-anticorps FRα). Ainsi, en utilisant ces biomarqueurs, il est possible que les enfants atteints de TSA qui répondent de manière optimale à l'intervention d'acide folinique puissent être facilement identifiés tôt après le diagnostic ou même pendant la période pré-symptomatique.

Cette étude en double aveugle contrôlée par placebo (DBPC) évaluera l'efficacité de l'acide folinique pour le traitement des troubles du langage autistique chez les patients âgés de 3 à 14 ans. L'étude consistera en un essai sur un seul site avec environ 48 personnes entrant dans la phase DBPC. Les sujets seront des hommes ou des femmes avec un diagnostic actuel ou potentiel de trouble du spectre autistique (TSA). Les troubles du langage seront définis par le CELF ou PLS lorsque cela est justifié.

La phase 1 consistera en environ 57 enfants âgés de 3 à 14 ans avec un diagnostic de trouble du spectre autistique (tel que défini par l'Autism Diagnostic Observation Schedule ou l'Autism Diagnostic Interview-Revised), jusqu'à ce qu'environ 48 enfants atteints de TSA confirmé soient inscrits dans un essai contrôlé randomisé (ECR ; Phase 2). L'inscription se poursuivra au besoin jusqu'à ce qu'environ 43 personnes terminent la phase 2. Environ 40 s'inscriront à la phase 3.

Des analyses initiales seront entreprises pour inspecter les données à la recherche d'erreurs, d'incohérences et d'informations incomplètes. Cela comprendra l'examen des données avec des tableaux de fréquences simples et des diagrammes de points pour les données univariées et des diagrammes de dispersion et des diagrammes de points multidirectionnels avec des données bivariées et multivariées. Pour résumer les relations bivariées entre les prédicteurs et entre les prédicteurs et les résultats, le coefficient de corrélation de rang de Spearman sera utilisé. Pour le rapport des statistiques inférentielles, les coefficients de régression ainsi que les intervalles de confiance à 95 % seront largement utilisés pour quantifier le degré d'importance clinique.

La population primaire sera la population en intention de traiter (ITT) et est définie comme tous les sujets qui ont terminé au moins une mesure de résultat primaire post-traitement. Une analyse secondaire sera effectuée sur la population "tel que traitée" définie comme les sujets qui ont observé au moins 75 % d'observance des médicaments prescrits et qui n'ont pas significativement dévié du protocole.

Pour déterminer si l'intervention d'acide folinique sur une période de 12 semaines améliore les principaux symptômes du trouble du spectre autistique en phase 2, la procédure Proc Mixed in SAS sera utilisée pour ajuster une analyse de covariance de modèle mixte. Pour l'étude multisite, le modèle complet avec l'évaluation du langage variable de réponse comprendra des prédicteurs tels que : l'intervention, le temps, l'auto-anticorps, l'intervention par interaction temporelle, l'interaction auto-anticorps par intervention, le statut redox, le statut redox par interaction temporelle et les covariables de base. Cependant, pour l'étude à site unique, le nombre de variables dans le modèle sera limité en raison de la taille réduite de l'échantillon et des modèles distincts seront exécutés sur des sous-groupes pour comparer les effets du traitement dans divers sous-groupes. Les résultats du modèle mixte détermineront si les biomarqueurs des anomalies physiologiques, à la fois les auto-anticorps et le statut redox, prédisent la réponse à l'intervention. Une analyse similaire sera effectuée pour les résultats secondaires.