2型糖尿病における単球分極および内皮前駆細胞に対するリナグリプチンの即効性

2 型糖尿病は、慢性の無菌性低悪性度炎症と関連しており、通常は高血糖および関連する生化学的異常、ならびに過体重/肥満によって引き起こされます。 慢性腎不全の併存は糖尿病患者の炎症をさらに悪化させ、これがこのカテゴリーの患者の罹患率と死亡率を非常に高くする一因となっている。 このタイプの炎症の重要な要素の 1 つは、循環単球と組織マクロファージの抗炎症性極性の極性です。 実際、糖尿病はこの二極化の不均衡を引き起こし、抗炎症性 (M2) 単球を犠牲にして炎症促進性 (M1) 単球を優先させます。 単球/マクロファージ系統に属する細胞は、糖尿病の転帰を決定するアテローム性動脈硬化症と脂肪組織生物学に関与しているため、糖尿病の病態生理学において非常に重要です。 M1/M2 の分極はケモカイン/サイトカインおよびそれらのそれぞれの受容体の発現に依存していることが認識されています。 興味深いことに、DPP-4 の非インクレチン基質の中にはいくつかのケモカインがあります (例: MCP-1 および -2、RANTES および SDF-1a)、M1/M2 分極を制御する可能性があります。 リナグリプチン（終末半減期 > 100 時間、有効蓄積半減期約 12 時間）は、薬剤が糞便とともに > 90% 排泄され、少量の腎臓排泄物。 DPP-4阻害剤リナグリプチンを用いてM1/M2炎症経路を調節できる可能性は、腎疾患を有する糖尿病患者を血管および脂肪組織生物学に対する慢性炎症の有害な結果から保護するこれまで評価されていなかった機会をもたらす。 フローサイトメトリーにより循環単球/マクロファージ細胞のM1/M2分極を評価するプロトコルを設定しました。 我々の予備データは、糖尿病が非糖尿病対照と比較したM1/M2極性の不均衡と関連しており、糖尿病患者ではM1細胞が有利であることを示している。 高血糖自体は M1/M2 分極に影響を与える可能性があり、DPP-4 阻害が定常状態に達するとすぐに、単球に対するリナグリプチンの効果を検出できることが期待されます。 したがって、M1/M2 分極に対するリナグリプチンの効果の概念実証を提供し、血糖コントロールの改善による混乱を避けるために、研究の時点は非常に短くなります (4 日間)。 細胞培養における我々の予備データは、単球/マクロファージの分極を調節するには数日間の刺激処理で十分であることを示しています。 これにより、この炎症経路に対する薬剤の直接的な影響に関する貴重な情報が得られます。

内皮前駆細胞 (EPC) は、虚血、低酸素、組織損傷に応答して骨髄 (BM) から放出される血管保護細胞です。 EPC は血流に入ると、損傷した組織に到達し、内皮修復と血管新生によって健康で機能的な血管構造の回復を助けます。 定常状態では、CD34+KDR+ EPC は非常に低レベルで末梢血 (PB) 内を循環し、BM からのそれらの放出は交感神経系によって調整されます。 EPC および一般的な CD34+ PC のレベルが、将来の心血管イベント、心血管死、および全死因死亡率の予測因子であることが実証されています。 我々は以前、シタグリプチンが4週間でEPCレベルを上昇させることを示しました。 ここでは、リナグリプチンを使用して、より短い時点でこれらの発見を確認することを目的としています。