Szybki wpływ linagliptyny na polaryzację monocytów i komórki progenitorowe śródbłonka w cukrzycy typu 2

Cukrzyca typu 2 jest związana z przewlekłym jałowym zapaleniem o niskim stopniu złośliwości, zwykle spowodowanym hiperglikemią i związanymi z nią nieprawidłowościami biochemicznymi, a także nadwagą/otyłością. Współistnienie przewlekłej niewydolności nerek dodatkowo nasila stan zapalny u chorych na cukrzycę, co przyczynia się do niezwykle wysokiej chorobowości i śmiertelności tej kategorii chorych. Jednym z kluczowych elementów tego typu zapalenia jest polaryzacja pro-przeciwzapalna krążących monocytów i makrofagów tkankowych. Cukrzyca rzeczywiście powoduje zachwianie równowagi tej polaryzacji na korzyść monocytów prozapalnych (M1) kosztem monocytów przeciwzapalnych (M2). Komórki należące do linii monocytów/makrofagów mają ogromne znaczenie w patofizjologii cukrzycy, ponieważ biorą udział w miażdżycy tętnic i biologii tkanki tłuszczowej, które determinują wyniki leczenia cukrzycy. Wiadomo, że polaryzacja M1/M2 opiera się na ekspresji chemokin/cytokin i ich odpowiednich receptorów. Co ciekawe, wśród nieinkretynowych substratów DPP-4 znajduje się kilka chemokin (np. MCP-1 i -2, RANTES i SDF-1a), które mogą regulować polaryzację M1/M2. Linagliptyna (okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji >100 godzin i efektywny okres półtrwania do kumulacji około 12 godzin) może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki, ponieważ lek jest wydalany w >90% z kałem i ma niewielkie wydalanie nerkowe. Możliwość modulowania szlaku zapalnego M1/M2 za pomocą inhibitora DPP-4, linagliptyny, stwarza niedocenianą dotychczas możliwość ochrony pacjentów z cukrzycą i chorobami nerek przed szkodliwymi konsekwencjami przewlekłego stanu zapalnego dla biologii naczyń i tkanki tłuszczowej. Opracowaliśmy protokół oceny polaryzacji M1/M2 krążących monocytów/makrofagów za pomocą cytometrii przepływowej. Nasze wstępne dane wskazują, że cukrzyca jest związana z brakiem równowagi w polaryzacji M1 / ​​M2 w porównaniu z kontrolami bez cukrzycy, na korzyść komórek M1 u pacjentów z cukrzycą. Hiperglikemia jako taka może wpływać na polaryzację M1/M2 i oczekuje się, że jakikolwiek wpływ linagliptyny na monocyty będzie można wykryć, gdy tylko hamowanie DPP-4 osiągnie stan stacjonarny. W związku z tym, aby zapewnić potwierdzenie słuszności koncepcji wpływu linagliptyny na polaryzację M1/M2 i uniknąć zakłóceń związanych z poprawą kontroli glukozy, punkt czasowy badania będzie bardzo krótki (4 dni). Nasze wstępne dane z hodowli komórkowych wskazują, że kilka dni leczenia bodźcem wystarcza do modulowania polaryzacji monocytów/makrofagów. Dostarczy to cennych informacji na temat bezpośredniego wpływu leku na ten szlak zapalny.

Komórki progenitorowe śródbłonka (EPC) to komórki ochraniające naczynia, uwalniane ze szpiku kostnego (BM) w odpowiedzi na niedokrwienie, niedotlenienie i uszkodzenie tkanki. Po dostaniu się do krwioobiegu EPC są domem dla uszkodzonych tkanek i pomagają przywrócić zdrowy i funkcjonalny układ naczyniowy poprzez naprawę śródbłonka i angiogenezę. W warunkach stanu stacjonarnego CD34+KDR+ EPC krążą we krwi obwodowej (PB) na bardzo niskim poziomie, a ich uwalnianie z BM jest koordynowane przez współczulny układ nerwowy. Wykazano, że poziomy EPC i ogólnego CD34+ PC są predyktorami przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny. Wcześniej wykazaliśmy, że sitagliptyna podniosła poziom EPC w ciągu 4 tygodni. W niniejszym dokumencie naszym celem jest potwierdzenie tych wyników przy użyciu linagliptyny w krótszym czasie.