Linagliptina de efectos rápidos sobre la polarización de monocitos y las células progenitoras endoteliales en la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 se asocia con inflamación estéril crónica de bajo grado, generalmente causada por hiperglucemia y anomalías bioquímicas asociadas, así como por sobrepeso/obesidad. La coexistencia de insuficiencia renal crónica exacerba aún más la inflamación en pacientes diabéticos, y esto contribuye a la morbilidad y mortalidad extremadamente altas de esta categoría de pacientes. Un elemento clave de este tipo de inflamación es la polarización proinflamatoria versus antiinflamatoria de los monocitos y macrófagos tisulares circulantes. De hecho, la diabetes provoca un desequilibrio de esta polarización, a favor de los monocitos proinflamatorios (M1) a expensas de los monocitos antiinflamatorios (M2). Las células que pertenecen al linaje de monocitos/macrófagos son de gran importancia en la fisiopatología de la diabetes, ya que están involucradas en la aterosclerosis y la biología del tejido adiposo, que determinan los resultados de la diabetes. Se reconoce que la polarización M1/M2 se basa en la expresión de quimiocinas/citocinas y sus respectivos receptores. Curiosamente, entre los sustratos que no son de incretina de DPP-4 se encuentran varias quimiocinas (p. MCP-1 y -2, RANTES y SDF-1a), que pueden regular la polarización M1/M2. La linagliptina (vida media terminal >100 horas y vida media efectiva para la acumulación de aproximadamente 12 horas) se puede usar de forma segura en pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal sin ajustar la dosis, porque el fármaco se excreta >90% con las heces y tiene un excreción renal menor. La posibilidad de modular la vía inflamatoria M1/M2 con el inhibidor de DPP-4 linagliptina supone una oportunidad hasta ahora no apreciada para proteger a los pacientes diabéticos con enfermedad renal de las consecuencias perjudiciales de la inflamación crónica sobre la biología vascular y del tejido adiposo. Hemos establecido un protocolo para evaluar la polarización M1/M2 de las células circulantes de monocitos/macrófagos mediante citometría de flujo. Nuestros datos preliminares indican que la diabetes está asociada con un desequilibrio en la polarización M1/M2 frente a controles no diabéticos, a favor de las células M1 en pacientes diabéticos. La hiperglucemia per se puede afectar la polarización M1/M2 y se espera que cualquier efecto de la linagliptina en los monocitos pueda detectarse tan pronto como la inhibición de la DPP-4 alcance el estado estacionario. Por lo tanto, para proporcionar una prueba de concepto del efecto de la linagliptina en la polarización M1/M2 y para evitar la confusión de un mejor control de la glucosa, el período de tiempo del estudio será muy corto (4 días). Nuestros datos preliminares en cultivos celulares indican que unos pocos días de tratamiento con un estímulo son suficientes para modular la polarización de monocitos/macrófagos. Esto proporcionará información valiosa sobre los efectos directos del fármaco en esta vía inflamatoria.

Las células progenitoras endoteliales (EPC) son células vasculoprotectoras liberadas de la médula ósea (MO) en respuesta a la isquemia, la hipoxia y la lesión tisular. Una vez en el torrente sanguíneo, las EPC se alojan en los tejidos dañados y ayudan a restaurar una vasculatura sana y funcional mediante la reparación endotelial y la angiogénesis. En condiciones de estado estacionario, las EPC CD34+KDR+ circulan en la sangre periférica (PB) a niveles muy bajos y su liberación de la MO está coordinada por el sistema nervioso simpático. Se ha demostrado que los niveles de EPC y PC CD34+ genéricos son predictores de futuros eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas. Anteriormente hemos demostrado que la sitagliptina elevaba los niveles de EPC en 4 semanas. Aquí, nuestro objetivo es confirmar esos hallazgos usando linagliptina, con un punto de tiempo más corto.