Linagliptina de efeitos rápidos na polarização de monócitos e células progenitoras endoteliais no diabetes tipo 2

O diabetes tipo 2 está associado à inflamação crônica estéril de baixo grau, geralmente causada por hiperglicemia e anormalidades bioquímicas associadas, bem como por sobrepeso/obesidade. A coexistência de insuficiência renal crônica exacerba ainda mais a inflamação em pacientes diabéticos, e isso contribui para a morbidade e mortalidade extremamente altas dessa categoria de pacientes. Um elemento-chave desse tipo de inflamação é a polarização pró-versus anti-inflamatória de monócitos circulantes e macrófagos teciduais. O diabetes, de fato, causa um desequilíbrio dessa polarização, a favor dos monócitos pró-inflamatórios (M1) em detrimento dos monócitos anti-inflamatórios (M2). As células pertencentes à linhagem monócito/macrófago são de grande importância na fisiopatologia do diabetes, pois estão envolvidas na aterosclerose e na biologia do tecido adiposo, ambas determinantes do desfecho do diabetes. É reconhecido que a polarização M1/M2 depende da expressão de quimiocinas/citocinas e seus respectivos receptores. Curiosamente, entre os substratos não incretínicos da DPP-4 estão várias quimiocinas (p. MCP-1 e -2, RANTES e SDF-1a), que podem regular a polarização M1/M2. A linagliptina (meia-vida terminal > 100 horas e meia-vida efetiva para acúmulo de aproximadamente 12 horas) pode ser usada com segurança em pacientes diabéticos tipo 2 com insuficiência renal sem ajuste de dose, porque a droga é excretada > 90% nas fezes e tem pequena excreção renal. A possibilidade de modular a via inflamatória M1/M2 com o inibidor DPP-4 linagliptina representa uma oportunidade até então não apreciada para proteger pacientes diabéticos com doença renal das consequências prejudiciais da inflamação crônica na biologia vascular e do tecido adiposo. Criámos um protocolo para avaliar a polarização M1/M2 de monócitos/macrófagos circulantes por citometria de fluxo. Nossos dados preliminares indicam que o diabetes está associado a um desequilíbrio na polarização M1/M2 versus controles não diabéticos, em favor de células M1 em pacientes diabéticos. A hiperglicemia per se pode afetar a polarização M1/M2 e espera-se que qualquer efeito da linagliptina nos monócitos possa ser detectado assim que a inibição da DPP-4 atingir o estado estacionário. Portanto, a fim de fornecer uma prova de conceito para o efeito da linagliptina na polarização M1/M2 e evitar confundir o controle aprimorado da glicose, o tempo do estudo será muito curto (4 dias). Nossos dados preliminares em culturas de células indicam que alguns dias de tratamento com estímulo são suficientes para modular a polarização monócito/macrófago. Isso fornecerá informações valiosas sobre os efeitos diretos da droga nessa via inflamatória.

As células progenitoras endoteliais (CPEs) são células vasculoprotetoras liberadas da medula óssea (MO) em resposta à isquemia, hipóxia e lesão tecidual. Uma vez na corrente sanguínea, as EPCs abrigam os tecidos danificados e ajudam a restaurar uma vasculatura saudável e funcional, por meio do reparo endotelial e da angiogênese. Em condições de equilíbrio, as EPCs CD34+KDR+ circulam no sangue periférico (PB) em níveis muito baixos e sua liberação da MO é coordenada pelo sistema nervoso simpático. Foi demonstrado que os níveis de EPC e CD34+ PC genérico são preditores de eventos cardiovasculares futuros, morte cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Anteriormente, mostramos que a sitagliptina aumentou os níveis de EPCs em 4 semanas. Aqui, pretendemos confirmar esses achados usando Linagliptina, com um ponto de tempo mais curto.