Rychlé účinky linagliptinu na polarizaci monocytů a endoteliální progenitorové buňky u diabetu 2.

Diabetes typu 2 je spojen s chronickým sterilním zánětem nízkého stupně, obvykle způsobeným hyperglykémií a souvisejícími biochemickými abnormalitami, stejně jako nadváhou/obezitou. Koexistence chronického selhání ledvin dále zhoršuje zánět u diabetických pacientů, což přispívá k mimořádně vysoké morbiditě a mortalitě této kategorie pacientů. Jedním z klíčových prvků tohoto typu zánětu je pro-protizánětlivá polarizace cirkulujících monocytů a tkáňových makrofágů. Diabetes skutečně způsobuje nerovnováhu této polarizace ve prospěch prozánětlivých (M1) monocytů na úkor protizánětlivých (M2) monocytů. Buňky patřící do monocytární/makrofágové linie mají velký význam v patofyziologii diabetu, protože se podílejí na ateroskleróze a biologii tukové tkáně, přičemž oba tyto faktory určují výsledky diabetu. Je známo, že polarizace M1/M2 závisí na expresi chemokinů/cytokinů a jejich příslušných receptorů. Je zajímavé, že mezi neinkretinovými substráty DPP-4 je několik chemokinů (např. MCP-1 a -2, RANTES a SDF-1a), které mohou regulovat polarizaci M1/M2. Linagliptin (terminální poločas >100 hodin a efektivní poločas pro akumulaci přibližně 12 hodin) lze bezpečně použít u pacientů s diabetem 2. typu s poruchou funkce ledvin bez úpravy dávky, protože lék je vylučován > 90 % stolicí a má menší renální vylučování. Možnost modulovat zánětlivou dráhu M1/M2 inhibitorem DPP-4 linagliptinem představuje dosud nedoceněnou příležitost k ochraně diabetických pacientů s onemocněním ledvin před škodlivými důsledky chronického zánětu na biologii cév a tukové tkáně. Vytvořili jsme protokol pro hodnocení polarizace M1/M2 cirkulujících buněk monocytů/makrofágů průtokovou cytometrií. Naše předběžná data naznačují, že diabetes je spojen s nerovnováhou v polarizaci M1/M2 oproti nediabetickým kontrolám ve prospěch buněk M1 u diabetických pacientů. Hyperglykémie sama o sobě může ovlivnit polarizaci M1/M2 a očekává se, že jakýkoli účinek linagliptinu na monocyty může být detekován, jakmile inhibice DPP-4 dosáhne ustáleného stavu. Proto, aby se poskytl důkaz o konceptu účinku linagliptinu na polarizaci M1/M2 a aby se zabránilo zkreslení zlepšené kontroly glukózy, bude časový bod studie velmi krátký (4 dny). Naše předběžná data v buněčných kulturách naznačují, že k modulaci polarizace monocytů/makrofágů stačí několik dní působení stimulu. To poskytne cenné informace o přímých účincích léku na tuto zánětlivou dráhu.

Endoteliální progenitorové buňky (EPC) jsou vaskuloprotektivní buňky uvolňované z kostní dřeně (BM) v reakci na ischemii, hypoxii a poškození tkáně. Jakmile se EPC dostanou do krevního řečiště, jsou domovem poškozených tkání a pomáhají obnovit zdravou a funkční vaskulaturu pomocí endoteliální opravy a angiogeneze. V ustálených podmínkách cirkulují CD34+KDR+ EPC v periferní krvi (PB) ve velmi nízkých hladinách a jejich uvolňování z BM je koordinováno sympatickým nervovým systémem. Bylo prokázáno, že hladiny EPC a generické CD34+ PC jsou prediktory budoucích kardiovaskulárních příhod, kardiovaskulární smrti a mortality ze všech příčin. Již dříve jsme ukázali, že sitagliptin zvýšil hladiny EPC za 4 týdny. Zde se snažíme potvrdit tato zjištění pomocí Linagliptinu s kratším časovým bodem.