Effetti rapidi di Linagliptin sulla polarizzazione dei monociti e sulle cellule progenitrici endoteliali nel diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è associato a un'infiammazione cronica sterile di basso grado, solitamente causata da iperglicemia e anomalie biochimiche associate, nonché da sovrappeso/obesità. La coesistenza di insufficienza renale cronica esacerba ulteriormente l'infiammazione nei pazienti diabetici e ciò contribuisce all'altissima morbilità e mortalità di questa categoria di pazienti. Un elemento chiave di questo tipo di infiammazione è la polarizzazione pro-contro quella antinfiammatoria dei monociti circolanti e dei macrofagi tissutali. Il diabete provoca infatti uno squilibrio di questa polarizzazione, a favore dei monociti pro-infiammatori (M1) a scapito dei monociti anti-infiammatori (M2). Le cellule appartenenti al lignaggio dei monociti/macrofagi sono di grande importanza nella fisiopatologia del diabete, in quanto sono coinvolte nell'aterosclerosi e nella biologia del tessuto adiposo, entrambe le quali determinano gli esiti del diabete. È riconosciuto che la polarizzazione M1/M2 si basa sull'espressione di chemochine/citochine e dei rispettivi recettori. È interessante notare che tra i substrati non incretinici di DPP-4 vi sono diverse chemochine (ad es. MCP-1 e -2, RANTES e SDF-1a), che possono regolare la polarizzazione M1/M2. Linagliptin (emivita terminale >100 ore ed emivita effettiva per accumulo di circa 12 ore) può essere tranquillamente utilizzato nei pazienti diabetici di tipo 2 con insufficienza renale senza aggiustamento della dose, perché il farmaco viene escreto >90% con le feci e ha un minore escrezione renale. La possibilità di modulare la via infiammatoria M1/M2 con l'inibitore DPP-4 linagliptin comporta un'opportunità finora non apprezzata per proteggere i pazienti diabetici con malattia renale dalle conseguenze dannose dell'infiammazione cronica sulla biologia del tessuto vascolare e adiposo. Abbiamo messo a punto un protocollo per valutare la polarizzazione M1/M2 delle cellule monociti/macrofagi circolanti mediante citometria a flusso. I nostri dati preliminari indicano che il diabete è associato a uno squilibrio nella polarizzazione M1/M2 rispetto ai controlli non diabetici, a favore delle cellule M1 nei pazienti diabetici. L'iperglicemia di per sé può influenzare la polarizzazione M1/M2 e si prevede che qualsiasi effetto di linagliptin sui monociti possa essere rilevato non appena l'inibizione della DPP-4 raggiunge lo stato stazionario. Pertanto, al fine di fornire una prova di concetto per l'effetto di linagliptin sulla polarizzazione M1/M2 e per evitare confusione con il miglioramento del controllo del glucosio, il punto temporale dello studio sarà molto breve (4 giorni). I nostri dati preliminari in colture cellulari indicano che pochi giorni di trattamento con uno stimolo sono sufficienti per modulare la polarizzazione monociti/macrofagi. Ciò fornirà preziose informazioni sugli effetti diretti del farmaco su questa via infiammatoria.

Le cellule progenitrici endoteliali (EPC) sono cellule vasculoprotettive rilasciate dal midollo osseo (BM) in risposta a ischemia, ipossia e danno tissutale. Una volta nel flusso sanguigno, le EPC ospitano i tessuti danneggiati e aiutano a ripristinare una vascolarizzazione sana e funzionale, mediante la riparazione endoteliale e l'angiogenesi. In condizioni di stato stazionario, le EPC CD34+KDR+ circolano nel sangue periferico (PB) a livelli molto bassi e il loro rilascio dal midollo osseo è coordinato dal sistema nervoso simpatico. È stato dimostrato che i livelli di EPC e PC generico CD34+ sono predittori di futuri eventi cardiovascolari, morte cardiovascolare e mortalità per tutte le cause. Abbiamo precedentemente dimostrato che Sitagliptin ha aumentato i livelli di EPC in 4 settimane. Qui, miriamo a confermare questi risultati utilizzando Linagliptin, con un punto temporale più breve.