利格列汀对 2 型糖尿病患者单核细胞极化和内皮祖细胞的快速作用

2 型糖尿病与慢性无菌性低度炎症有关，通常由高血糖和相关生化异常以及超重/肥胖引起。 慢性肾功能衰竭的共存进一步加剧了糖尿病患者的炎症，这导致了这类患者极高的发病率和死亡率。 这种炎症的一个关键因素是循环单核细胞和组织巨噬细胞的促炎极化与抗炎极化。 糖尿病确实会导致这种极化失衡，以牺牲抗炎 (M2) 单核细胞为代价支持促炎 (M1) 单核细胞。 属于单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞在糖尿病病理生理学中非常重要，因为它们参与动脉粥样硬化和脂肪组织生物学，这两者都决定了糖尿病的结果。 人们认识到 M1/M2 极化依赖于趋化因子/细胞因子及其各自受体的表达。 有趣的是，在 DPP-4 的非肠促胰岛素底物中有几种趋化因子（例如 MCP-1 和 -2、RANTES 和 SDF-1a)，它们可以调节 M1/M2 极化。 利格列汀（终末半衰期 >100 小时，有效蓄积半衰期约 12 小时）可安全用于伴有肾功能损害的 2 型糖尿病患者，无需调整剂量，因为该药物 >90% 随粪便排泄，且具有少量肾排泄。 用 DPP-4 抑制剂利格列汀调节 M1/M2 炎症通路的可能性为保护患有肾病的糖尿病患者免受慢性炎症对血管和脂肪组织生物学的有害后果提供了迄今为止未被重视的机会。 我们已经建立了一个协议，通过流式细胞术评估循环单核细胞/巨噬细胞的 M1/M2 极化。 我们的初步数据表明，与非糖尿病对照相比，糖尿病与 M1/M2 极化失衡有关，有利于糖尿病患者的 M1 细胞。 高血糖本身可能影响 M1/M2 极化，预计只要 DPP-4 抑制达到稳态，就可以检测到利格列汀对单核细胞的任何影响。 因此，为了提供利格列汀对 M1/M2 极化影响的概念验证，并避免混淆改善的血糖控制，研究的时间点将非常短（4 天）。 我们在细胞培养中的初步数据表明，几天的刺激治疗足以调节单核细胞/巨噬细胞极化。 这将提供有关药物对该炎症通路的直接影响的有价值信息。

内皮祖细胞 (EPC) 是响应于缺血、缺氧和组织损伤从骨髓 (BM) 释放的血管保护细胞。 一旦进入血液，EPCs 就会成为受损组织的家园，并通过内皮修复和血管生成帮助恢复健康和功能性的血管系统。 在稳态条件下，CD34+KDR+ EPCs 在外周血 (PB) 中以非常低的水平循环，它们从 BM 的释放由交感神经系统协调。 已经证明，EPC 和一般 CD34+ PC 的水平是未来心血管事件、心血管死亡和全因死亡率的预测指标。 我们之前已经证明西格列汀在 4 周内提高了 EPC 水平。 在此，我们旨在使用利格列汀以更短的时间点确认这些发现。