Schnelle Wirkung von Linagliptin auf die Monozytenpolarisation und endotheliale Vorläuferzellen bei Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes geht mit einer chronischen, sterilen, geringgradigen Entzündung einher, die in der Regel durch Hyperglykämie und damit verbundene biochemische Anomalien sowie durch Übergewicht/Adipositas verursacht wird. Das gleichzeitige Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz führt bei Diabetikern zu einer weiteren Verschlimmerung der Entzündung, was zur überaus hohen Morbidität und Mortalität dieser Patientenkategorie beiträgt. Ein Schlüsselelement dieser Art von Entzündung ist die pro- versus antiinflammatorische Polarisierung zirkulierender Monozyten und Gewebemakrophagen. Diabetes verursacht tatsächlich ein Ungleichgewicht dieser Polarisierung zugunsten der entzündungsfördernden (M1) Monozyten auf Kosten der entzündungshemmenden (M2) Monozyten. Zellen der Monozyten-/Makrophagen-Linie sind für die Pathophysiologie des Diabetes von großer Bedeutung, da sie an der Arteriosklerose und der Biologie des Fettgewebes beteiligt sind, die beide die Diabetes-Ergebnisse bestimmen. Es ist bekannt, dass die M1/M2-Polarisierung auf der Expression von Chemokinen/Zytokinen und ihren jeweiligen Rezeptoren beruht. Interessanterweise befinden sich unter den Nicht-Inkretin-Substraten von DPP-4 mehrere Chemokine (z. B. MCP-1 und -2, RANTES und SDF-1a), die die M1/M2-Polarisation regulieren können. Linagliptin (terminale Halbwertszeit > 100 Stunden und effektive Halbwertszeit für die Akkumulation ca. 12 Stunden) kann ohne Dosisanpassung bei Typ-2-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion sicher angewendet werden, da das Arzneimittel zu mehr als 90 % mit dem Kot ausgeschieden wird und eine positive Wirkung hat geringe renale Ausscheidung. Die Möglichkeit, den M1/M2-Entzündungsweg mit dem DPP-4-Inhibitor Linagliptin zu modulieren, bietet eine bisher ungeschätzte Möglichkeit, Diabetiker mit Nierenerkrankungen vor den schädlichen Folgen chronischer Entzündungen auf die Gefäß- und Fettgewebebiologie zu schützen. Wir haben ein Protokoll zur Beurteilung der M1/M2-Polarisierung zirkulierender Monozyten-/Makrophagenzellen mittels Durchflusszytometrie erstellt. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Diabetes mit einem Ungleichgewicht der M1/M2-Polarisierung im Vergleich zu Nicht-Diabetikern verbunden ist, was bei Diabetikern zu Gunsten der M1-Zellen ist. Hyperglykämie an sich kann die M1/M2-Polarisierung beeinflussen und es wird erwartet, dass jegliche Wirkung von Linagliptin auf Monozyten erkannt werden kann, sobald die DPP-4-Hemmung den Steady-State erreicht. Um daher einen Proof-of-Concept für die Wirkung von Linagliptin auf die M1/M2-Polarisation zu liefern und die Verwechslung mit einer verbesserten Glukosekontrolle zu vermeiden, wird der Zeitpunkt der Studie sehr kurz sein (4 Tage). Unsere vorläufigen Daten in Zellkulturen deuten darauf hin, dass eine Behandlung mit einem Stimulus von wenigen Tagen ausreicht, um die Monozyten/Makrophagen-Polarisation zu modulieren. Dies wird wertvolle Informationen über die direkten Auswirkungen des Arzneimittels auf diesen Entzündungsweg liefern.

Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) sind gefäßschützende Zellen, die als Reaktion auf Ischämie, Hypoxie und Gewebeverletzung aus dem Knochenmark (BM) freigesetzt werden. Sobald EPCs in den Blutkreislauf gelangt sind, beherbergen sie geschädigtes Gewebe und tragen durch Endothelreparatur und Angiogenese zur Wiederherstellung eines gesunden und funktionsfähigen Gefäßsystems bei. Unter Steady-State-Bedingungen zirkulieren CD34+KDR+-EPCs in sehr geringen Mengen im peripheren Blut (PB) und ihre Freisetzung aus dem BM wird vom sympathischen Nervensystem koordiniert. Es wurde gezeigt, dass die Werte von EPC und generischem CD34+ PC Prädiktoren für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse, kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität sind. Wir haben zuvor gezeigt, dass Sitagliptin die EPC-Werte innerhalb von 4 Wochen erhöhte. Unser Ziel ist es, diese Ergebnisse mit Linagliptin zu einem kürzeren Zeitpunkt zu bestätigen.