Snelle effecten van linagliptine op de polarisatie van monocyten en endotheliale voorlopercellen bij diabetes type 2

Type 2-diabetes wordt geassocieerd met chronische steriele laaggradige ontsteking, meestal veroorzaakt door hyperglykemie en geassocieerde biochemische afwijkingen, evenals door overgewicht/zwaarlijvigheid. Het naast elkaar bestaan ​​van chronisch nierfalen verergert de ontsteking bij diabetespatiënten verder, en dit draagt ​​bij tot de buitengewoon hoge morbiditeit en mortaliteit van deze categorie patiënten. Een sleutelelement van dit type ontsteking is de pro- versus ontstekingsremmende polarisatie van circulerende monocyten en weefselmacrofagen. Diabetes veroorzaakt inderdaad een disbalans van deze polarisatie, ten gunste van de pro-inflammatoire (M1) monocyten ten koste van ontstekingsremmende (M2) monocyten. Cellen die behoren tot de monocyt/macrofaag-lijn zijn van groot belang in de pathofysiologie van diabetes, omdat ze betrokken zijn bij atherosclerose en vetweefselbiologie, die beide de diabetesuitkomsten bepalen. Erkend wordt dat M1/M2-polarisatie afhangt van de expressie van chemokinen/cytokinen en hun respectievelijke receptoren. Interessant is dat onder niet-incretinesubstraten van DPP-4 verschillende chemokinen (bijv. MCP-1 en -2, RANTES en SDF-1a), die de M1/M2-polarisatie kunnen reguleren. Linagliptine (terminale halfwaardetijd >100 uur en effectieve halfwaardetijd voor accumulatie ongeveer 12 uur) kan zonder dosisaanpassing veilig worden gebruikt bij diabetes type 2-patiënten met nierinsufficiëntie, omdat het geneesmiddel voor >90% wordt uitgescheiden met de feces en een geringe renale excretie. De mogelijkheid om de ontstekingsroute M1/M2 te moduleren met de DPP-4-remmer linagliptine biedt een tot nu toe niet onderkende mogelijkheid om diabetespatiënten met nierziekte te beschermen tegen de schadelijke gevolgen van chronische ontsteking op de biologie van vasculair en vetweefsel. We hebben een protocol opgesteld om de M1/M2-polarisatie van circulerende monocyten/macrofaagcellen te beoordelen door middel van flowcytometrie. Onze voorlopige gegevens geven aan dat diabetes geassocieerd is met een onevenwichtigheid in M1/M2-polarisatie versus niet-diabetische controles, in het voordeel van M1-cellen bij diabetespatiënten. Hyperglykemie op zich kan de M1/M2-polarisatie beïnvloeden en verwacht wordt dat enig effect van linagliptine op monocyten kan worden gedetecteerd zodra DPP-4-remming een steady-state bereikt. Om een ​​proof-of-concept te leveren voor het effect van linagliptine op de M1/M2-polarisatie en om verwarring door verbeterde glucoseregulatie te voorkomen, zal het tijdspunt van het onderzoek daarom erg kort zijn (4 dagen). Onze voorlopige gegevens in celculturen geven aan dat een paar dagen behandeling met een stimulus voldoende is om de polarisatie van monocyten/macrofagen te moduleren. Dit levert waardevolle informatie op over de directe effecten van het medicijn op deze ontstekingsroute.

Endotheliale voorlopercellen (EPC's) zijn vasculoprotectieve cellen die vrijkomen uit het beenmerg (BM) als reactie op ischemie, hypoxie en weefselbeschadiging. Eenmaal in de bloedbaan huisvesten EPC's beschadigde weefsels en helpen ze een gezond en functioneel vaatstelsel te herstellen door middel van endotheliaal herstel en angiogenese. In steady-state omstandigheden circuleren CD34+KDR+ EPC's in perifeer bloed (PB) in zeer lage concentraties en hun afgifte uit de BM wordt gecoördineerd door het sympathische zenuwstelsel. Het is aangetoond dat niveaus van EPC en generieke CD34+ PC voorspellers zijn van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen, cardiovasculaire sterfte en mortaliteit door alle oorzaken. We hebben eerder aangetoond dat Sitagliptine de EPC-waarden in 4 weken verhoogde. Hierin streven we ernaar die bevindingen te bevestigen met Linagliptin, met een korter tijdspunt.