Hurtige effekter linagliptin på monocytpolarisering og endotelstamfaderceller i type 2-diabetes

Type 2-diabetes er forbundet med kronisk steril lavgradig inflammation, normalt forårsaget af hyperglykæmi og associerede biokemiske abnormiteter, samt af overvægt/fedme. Sameksistensen af ​​kronisk nyresvigt forværrer inflammationen yderligere hos diabetespatienter, og dette bidrager til den overordentlig høje morbiditet og dødelighed for denne kategori af patienter. Et nøgleelement i denne type betændelse er den modsatte anti-inflammatoriske polarisering af cirkulerende monocytter og vævsmakrofager. Diabetes forårsager faktisk en ubalance i denne polarisering til fordel for de pro-inflammatoriske (M1) monocytter på bekostning af anti-inflammatoriske (M2) monocytter. Celler, der tilhører monocyt/makrofager-linjen, er af stor betydning i diabetes patofysiologi, da de er involveret i åreforkalkning og fedtvævsbiologi, som begge bestemmer diabetesudfald. Det erkendes, at M1/M2-polarisering er afhængig af ekspressionen af ​​kemokiner/cytokiner og deres respektive receptorer. Interessant nok er der flere kemokiner blandt ikke-inkretinsubstrater af DPP-4 (f. MCP-1 og -2, RANTES og SDF-1a), som kan regulere M1/M2-polarisering. Linagliptin (terminal halveringstid >100 timer og effektiv halveringstid ved akkumulering ca. 12 timer) kan sikkert anvendes til type 2-diabetespatienter med nedsat nyrefunktion uden dosisjustering, fordi lægemidlet udskilles >90 % med fæces og har en mindre renal udskillelse. Muligheden for at modulere den inflammatoriske M1/M2-vej med DPP-4-hæmmeren linagliptin indebærer en hidtil ubeskåret mulighed for at beskytte diabetespatienter med nyresygdom mod de skadelige konsekvenser af kronisk inflammation på vaskulær og fedtvævsbiologi. Vi har oprettet en protokol til at vurdere M1/M2-polarisering af cirkulerende monocyt-/makrofageceller ved flowcytometri. Vores foreløbige data indikerer, at diabetes er forbundet med en ubalance i M1/M2-polarisering versus ikke-diabetiske kontroller til fordel for M1-celler hos diabetespatienter. Hyperglykæmi i sig selv kan påvirke M1/M2-polarisering, og det forventes, at enhver effekt af linagliptin på monocytter kan påvises, så snart DPP-4-hæmningen når steady-state. For at give et proof-of-concept for virkningen af ​​linagliptin på M1/M2-polarisering og for at undgå forvirring af forbedret glukosekontrol, vil tidspunktet for undersøgelsen derfor være meget kort (4 dage). Vores foreløbige data i cellekulturer indikerer, at et par dages behandling med en stimulus er tilstrækkelig til at modulere monocyt/makrofager polarisering. Dette vil give værdifuld information om lægemidlets direkte virkninger på denne inflammatoriske vej.

Endotheliale progenitorceller (EPC'er) er vaskuloprotektive celler frigivet fra knoglemarven (BM) som reaktion på iskæmi, hypoxi og vævsskade. Når de først er i blodbanen, er EPC'er hjemsted for beskadiget væv og hjælper med at genoprette en sund og funktionel vaskulatur ved hjælp af endotelreparation og angiogenese. Under steady-state betingelser cirkulerer CD34+KDR+ EPC'er i perifert blod (PB) i meget lave niveauer, og deres frigivelse fra BM koordineres af det sympatiske nervesystem. Det er blevet påvist, at niveauer af EPC og generisk CD34+ PC er forudsigere for fremtidige kardiovaskulære hændelser, kardiovaskulær død og dødelighed af alle årsager. Vi har tidligere vist, at Sitagliptin hævede EPC-niveauerne på 4 uger. Heri sigter vi på at bekræfte disse fund ved hjælp af Linagliptin, med et kortere tidspunkt.