Effets rapides de la linagliptine sur la polarisation des monocytes et les cellules progénitrices endothéliales dans le diabète de type 2

Le diabète de type 2 est associé à une inflammation chronique stérile de bas grade, généralement causée par l'hyperglycémie et les anomalies biochimiques associées, ainsi que par le surpoids/l'obésité. La coexistence d'une insuffisance rénale chronique exacerbe davantage l'inflammation chez les patients diabétiques, ce qui contribue à la morbidité et à la mortalité extrêmement élevées de cette catégorie de patients. Un élément clé de ce type d'inflammation est la polarisation pro- versus anti-inflammatoire des monocytes circulants et des macrophages tissulaires. Le diabète provoque en effet un déséquilibre de cette polarisation, en faveur des monocytes pro-inflammatoires (M1) au détriment des monocytes anti-inflammatoires (M2). Les cellules appartenant à la lignée des monocytes/macrophages sont d'une grande importance dans la physiopathologie du diabète, car elles sont impliquées dans l'athérosclérose et la biologie du tissu adipeux, qui déterminent toutes deux les résultats du diabète. Il est reconnu que la polarisation M1/M2 repose sur l'expression des chimiokines/cytokines et de leurs récepteurs respectifs. Fait intéressant, parmi les substrats non incrétiniques de DPP-4 se trouvent plusieurs chimiokines (par ex. MCP-1 et -2, RANTES et SDF-1a), qui peuvent réguler la polarisation M1/M2. La linagliptine (demi-vie terminale > 100 heures et demi-vie effective d'accumulation d'environ 12 heures) peut être utilisée en toute sécurité chez les patients diabétiques de type 2 atteints d'insuffisance rénale sans ajustement de dose, car le médicament est excrété > 90 % dans les fèces et a une excrétion rénale mineure. La possibilité de moduler la voie inflammatoire M1/M2 avec la linagliptine, un inhibiteur de la DPP-4, offre une opportunité jusqu'à présent méconnue de protéger les patients diabétiques atteints de maladie rénale des conséquences néfastes de l'inflammation chronique sur la biologie des tissus vasculaires et adipeux. Nous avons mis en place un protocole pour évaluer la polarisation M1/M2 des cellules monocytes/macrophages circulantes par cytométrie en flux. Nos données préliminaires indiquent que le diabète est associé à un déséquilibre de la polarisation M1/M2 par rapport aux témoins non diabétiques, en faveur des cellules M1 chez les patients diabétiques. L'hyperglycémie en soi peut affecter la polarisation M1/M2 et on s'attend à ce que tout effet de la linagliptine sur les monocytes puisse être détecté dès que l'inhibition de la DPP-4 atteint l'état d'équilibre. Par conséquent, afin de fournir une preuve de concept de l'effet de la linagliptine sur la polarisation M1/M2 et d'éviter la confusion d'un meilleur contrôle de la glycémie, la durée de l'étude sera très courte (4 jours). Nos données préliminaires en cultures cellulaires indiquent que quelques jours de traitement avec un stimulus sont suffisants pour moduler la polarisation des monocytes/macrophages. Cela fournira des informations précieuses sur les effets directs du médicament sur cette voie inflammatoire.

Les cellules progénitrices endothéliales (EPC) sont des cellules vasculoprotectrices libérées de la moelle osseuse (BM) en réponse à l'ischémie, à l'hypoxie et aux lésions tissulaires. Une fois dans la circulation sanguine, les EPC abritent les tissus endommagés et aident à restaurer un système vasculaire sain et fonctionnel, au moyen de la réparation endothéliale et de l'angiogenèse. Dans des conditions d'équilibre, les CD34+KDR+ EPC circulent dans le sang périphérique (PB) à des niveaux très bas et leur libération du BM est coordonnée par le système nerveux sympathique. Il a été démontré que les niveaux d'EPC et de PC CD34+ générique sont des prédicteurs d'événements cardiovasculaires futurs, de décès cardiovasculaires et de mortalité toutes causes confondues. Nous avons précédemment montré que la sitagliptine augmentait les niveaux d'EPC en 4 semaines. Ici, nous visons à confirmer ces résultats en utilisant la linagliptine, avec un délai plus court.