Быстрое воздействие линаглиптина на поляризацию моноцитов и эндотелиальные клетки-предшественники при диабете 2 типа

Диабет 2 типа связан с хроническим стерильным вялотекущим воспалением, обычно вызванным гипергликемией и связанными с ней биохимическими нарушениями, а также избыточной массой тела/ожирением. Сосуществование хронической почечной недостаточности еще больше усугубляет воспаление у больных сахарным диабетом, что способствует чрезвычайно высокой заболеваемости и смертности этой категории больных. Одним из ключевых элементов этого типа воспаления является про-противовоспалительная поляризация циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов. Диабет действительно вызывает дисбаланс этой поляризации в пользу провоспалительных (М1) моноцитов за счет противовоспалительных (М2) моноцитов. Клетки, принадлежащие к линии моноцитов/макрофагов, имеют большое значение в патофизиологии диабета, поскольку они вовлечены в атеросклероз и биологию жировой ткани, которые определяют исход диабета. Признано, что поляризация M1/M2 зависит от экспрессии хемокинов/цитокинов и их соответствующих рецепторов. Интересно, что среди неинкретиновых субстратов ДПП-4 есть несколько хемокинов (например, MCP-1 и -2, RANTES и SDF-1a), которые могут регулировать поляризацию M1/M2. Линаглиптин (конечный период полувыведения >100 часов и эффективный период полувыведения для накопления около 12 часов) можно безопасно применять у пациентов с диабетом 2 типа с почечной недостаточностью без коррекции дозы, поскольку препарат выводится >90% с калом и имеет незначительная почечная экскреция. Возможность модулировать воспалительный путь М1/М2 с помощью ингибитора ДПП-4 линаглиптина влечет за собой недооцененную до сих пор возможность защиты больных диабетом с почечной недостаточностью от неблагоприятных последствий хронического воспаления для биологии сосудов и жировой ткани. Мы создали протокол для оценки поляризации M1/M2 циркулирующих клеток моноцитов/макрофагов с помощью проточной цитометрии. Наши предварительные данные показывают, что диабет связан с дисбалансом поляризации M1/M2 по сравнению с контрольной группой без диабета в пользу клеток M1 у пациентов с диабетом. Гипергликемия сама по себе может влиять на поляризацию M1/M2, и ожидается, что любое влияние линаглиптина на моноциты может быть обнаружено, как только ингибирование ДПП-4 достигнет устойчивого состояния. Таким образом, для подтверждения концепции влияния линаглиптина на поляризацию M1/M2 и во избежание искажения улучшенного контроля уровня глюкозы временная точка исследования будет очень короткой (4 дня). Наши предварительные данные по клеточным культурам показывают, что нескольких дней обработки стимулом достаточно для модуляции поляризации моноцитов/макрофагов. Это даст ценную информацию о прямом влиянии препарата на этот воспалительный путь.

Эндотелиальные клетки-предшественники (ЭПК) представляют собой васкулопротекторные клетки, высвобождаемые из костного мозга (КМ) в ответ на ишемию, гипоксию и повреждение тканей. Попадая в кровоток, ЭПК приютятся к поврежденным тканям и помогут восстановить здоровую и функциональную сосудистую сеть посредством репарации эндотелия и ангиогенеза. В стационарных условиях CD34+KDR+ EPC циркулируют в периферической крови (PB) в очень низких количествах, и их высвобождение из BM координируется симпатической нервной системой. Было продемонстрировано, что уровни EPC и общего CD34+ PC являются предикторами будущих сердечно-сосудистых событий, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Ранее мы показали, что ситаглиптин повышал уровень ЭПК в течение 4 недель. Здесь мы стремимся подтвердить эти результаты с помощью линаглиптина в более короткие сроки.