Raske effekter linagliptin på monocyttpolarisering og endotel stamceller i type 2 diabetes

Type 2 diabetes er assosiert med kronisk steril lavgradig betennelse, vanligvis forårsaket av hyperglykemi og tilhørende biokjemiske abnormiteter, samt av overvekt/fedme. Sameksistensen av kronisk nyresvikt forverrer betennelsen ytterligere hos diabetespasienter, og dette bidrar til den ekstremt høye sykeligheten og dødeligheten til denne kategorien pasienter. Et sentralt element i denne typen betennelse er den anti-inflammatoriske polariseringen av sirkulerende monocytter og vevsmakrofager. Diabetes forårsaker faktisk en ubalanse i denne polarisasjonen, til fordel for de pro-inflammatoriske (M1) monocyttene på bekostning av anti-inflammatoriske (M2) monocytter. Celler som tilhører monocytt/makrofag-linjen er av stor betydning i diabetespatofysiologi, da de er involvert i aterosklerose og fettvevsbiologi, som begge bestemmer diabetesutfall. Det er anerkjent at M1/M2-polarisering er avhengig av ekspresjonen av kjemokiner/cytokiner og deres respektive reseptorer. Interessant nok er det flere kjemokiner blant ikke-inkretinsubstrater av DPP-4 (f. MCP-1 og -2, RANTES og SDF-1a), som kan regulere M1/M2-polarisering. Linagliptin (terminal halveringstid >100 timer, og effektiv halveringstid for akkumulering ca. 12 timer) kan trygt brukes til type 2 diabetespasienter med nedsatt nyrefunksjon uten dosejustering, fordi legemidlet utskilles >90 % med avføring og har en mindre renal utskillelse. Muligheten for å modulere den M1/M2-inflammatoriske veien med DPP-4-hemmeren linagliptin innebærer en hittil ikke verdsatt mulighet for å beskytte diabetespasienter med nyresykdom mot de skadelige konsekvensene av kronisk inflammasjon på vaskulær- og fettvevsbiologi. Vi har satt opp en protokoll for å vurdere M1/M2-polarisering av sirkulerende monocytt-/makrofagceller ved flowcytometri. Våre foreløpige data indikerer at diabetes er assosiert med en ubalanse i M1/M2-polarisering versus ikke-diabetiske kontroller, til fordel for M1-celler hos diabetespasienter. Hyperglykemi i seg selv kan påvirke M1/M2-polarisering og det forventes at enhver effekt av linagliptin på monocytter kan oppdages så snart DPP-4-hemming når steady-state. Derfor, for å gi et proof-of-concept for effekten av linagliptin på M1/M2-polarisering og for å unngå forvirring av forbedret glukosekontroll, vil tidspunktet for studien være svært kort (4 dager). Våre foreløpige data i cellekulturer indikerer at noen få dagers behandling med stimulus er tilstrekkelig for å modulere monocytt/makrofager polarisering. Dette vil gi verdifull informasjon om de direkte effektene av stoffet på denne betennelsesveien.

Endotel-progenitorceller (EPC) er vaskuloprotektive celler som frigjøres fra benmargen (BM) som respons på iskemi, hypoksi og vevsskade. En gang i blodet, er EPC-er hjem til skadet vev og hjelper til med å gjenopprette en sunn og funksjonell vaskulatur, ved hjelp av endotelreparasjon og angiogenese. Under steady-state-forhold sirkulerer CD34+KDR+ EPC-er i perifert blod (PB) ved svært lave nivåer, og deres frigjøring fra BM koordineres av det sympatiske nervesystemet. Det er vist at nivåer av EPC og generisk CD34+ PC er prediktorer for fremtidige kardiovaskulære hendelser, kardiovaskulær død og dødelighet av alle årsaker. Vi har tidligere vist at Sitagliptin økte EPC-nivåene på 4 uker. Her tar vi sikte på å bekrefte disse funnene ved å bruke Linagliptin, med et kortere tidspunkt.