Linagliptiinin nopeat vaikutukset monosyyttien polarisaatioon ja endoteelin esisoluihin tyypin 2 diabeteksessa

Tyypin 2 diabetekseen liittyy krooninen steriili matala-asteinen tulehdus, joka johtuu yleensä hyperglykemiasta ja siihen liittyvistä biokemiallisista poikkeavuuksista sekä ylipainosta/lihavuudesta. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan samanaikainen esiintyminen pahentaa entisestään diabeetikkojen tulehdusta, mikä lisää osaltaan tämän potilasryhmän erittäin korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Yksi tämäntyyppisen tulehduksen avaintekijä on kiertävien monosyyttien ja kudosmakrofagien päinvastainen anti-inflammatorinen polarisaatio. Diabetes todellakin aiheuttaa tämän polarisaation epätasapainon tulehdusta edistävien (M1) monosyyttien hyväksi anti-inflammatoristen (M2) monosyyttien kustannuksella. Monosyytti/makrofagilinjaan kuuluvilla soluilla on suuri merkitys diabeteksen patofysiologiassa, koska ne osallistuvat ateroskleroosiin ja rasvakudosbiologiaan, jotka molemmat määräävät diabeteksen lopputuloksia. Tunnustetaan, että M1/M2-polarisaatio riippuu kemokiinien/sytokiinien ja niiden vastaavien reseptorien ilmentymisestä. Mielenkiintoista on, että DPP-4:n ei-inkretiinisubstraattien joukossa on useita kemokiineja (esim. MCP-1 ja -2, RANTES ja SDF-1a), jotka voivat säädellä M1/M2-polarisaatiota. Linagliptiiniä (terminaalinen puoliintumisaika > 100 tuntia ja kumuloitumisen tehokas puoliintumisaika noin 12 tuntia) voidaan käyttää turvallisesti tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ilman annoksen säätämistä, koska lääke erittyy yli 90 % ulosteen mukana ja sillä on vähäinen erittyminen munuaisten kautta. Mahdollisuus moduloida M1/M2-tulehdusreittiä DPP-4-inhibiittorilla linagliptiinilla sisältää toistaiseksi arvostamattoman mahdollisuuden suojella diabetespotilaita, joilla on munuaissairaus, kroonisen tulehduksen haitallisilta seurauksilta verisuoni- ja rasvakudosbiologiaan. Olemme laatineet protokollan kiertävien monosyytti-/makrofagisolujen M1/M2-polarisaation arvioimiseksi virtaussytometrialla. Alustavat tietomme osoittavat, että diabetekseen liittyy epätasapaino M1/M2-polarisaatiossa verrattuna ei-diabeettisiin kontrolleihin, mikä suosii M1-soluja diabeettisilla potilailla. Hyperglykemia sinänsä voi vaikuttaa M1/M2-polarisaatioon, ja on odotettavissa, että mikä tahansa linagliptiinin vaikutus monosyytteihin voidaan havaita heti, kun DPP-4:n esto saavuttaa vakaan tilan. Siksi, jotta saadaan todisteet linagliptiinin vaikutuksesta M1/M2-polarisaatioon ja vältetään parantuneen glukoosin hallinnan hämmennys, tutkimuksen aikapiste on hyvin lyhyt (4 päivää). Alustavat tietomme soluviljelmistä osoittavat, että muutaman päivän hoito ärsykkeellä riittää moduloimaan monosyyttien/makrofagien polarisaatiota. Tämä antaa arvokasta tietoa lääkkeen suorista vaikutuksista tälle tulehdusreitille.

Endoteeliset progenitorisolut (EPC) ovat verisuonia suojaavia soluja, jotka vapautuvat luuytimestä (BM) vasteena iskemialle, hypoksialle ja kudosvaurioille. Verenkiertoon päästyään EPC:t asuttavat vaurioituneita kudoksia ja auttavat palauttamaan terveen ja toimivan verisuoniston endoteelin korjauksen ja angiogeneesin avulla. Vakaan tilan olosuhteissa CD34+KDR+ EPC:t kiertävät ääreisveressä (PB) hyvin alhaisina tasoina ja niiden vapautumista BM:stä koordinoi sympaattinen hermosto. On osoitettu, että EPC:n ja geneerisen CD34+ PC:n tasot ennustavat tulevia sydän- ja verisuonitapahtumia, sydän- ja verisuoniperäistä kuolemaa ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta. Olemme aiemmin osoittaneet, että sitagliptiini nosti EPC-tasoja 4 viikossa. Tässä pyrimme vahvistamaan nämä havainnot käyttämällä linagliptiiniä lyhyemmällä aikapisteellä.