A linagliptin gyors hatása a monocita polarizációra és az endothel progenitor sejtekre 2-es típusú cukorbetegségben

A 2-es típusú cukorbetegség krónikus, steril, alacsony fokú gyulladással jár, amelyet általában hiperglikémia és a kapcsolódó biokémiai rendellenességek, valamint túlsúly/elhízás okoz. A krónikus veseelégtelenség együttélése tovább súlyosbítja a cukorbetegek gyulladását, ami hozzájárul e betegcsoport rendkívül magas morbiditásához és mortalitásához. Az ilyen típusú gyulladások egyik kulcseleme a keringő monociták és szöveti makrofágok ellentétes gyulladásgátló polarizációja. A cukorbetegség valóban felborítja ezt a polarizációt, a gyulladást elősegítő (M1) monociták javára a gyulladásgátló (M2) monociták rovására. A monocita/makrofág vonalba tartozó sejtek nagy jelentőséggel bírnak a cukorbetegség patofiziológiájában, mivel részt vesznek az érelmeszesedésben és a zsírszövetbiológiában, amelyek meghatározzák a cukorbetegség kimenetelét. Felismerték, hogy az M1/M2 polarizáció a kemokinek/citokinek és a megfelelő receptoraik expressziójától függ. Érdekes módon a DPP-4 nem inkretin szubsztrátjai között számos kemokin található (pl. MCP-1 és -2, RANTES és SDF-1a), amelyek szabályozhatják az M1/M2 polarizációt. A linagliptin (terminális felezési idő >100 óra, a felhalmozódás hatásos felezési ideje kb. 12 óra) biztonságosan alkalmazható vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél, dózismódosítás nélkül, mivel a gyógyszer >90%-a széklettel ürül és csekély vese kiválasztódás. Az M1/M2 gyulladásos út DPP-4 gátló linagliptinnel történő modulálásának lehetősége egy eddig nem értékelt lehetőség a vesebetegségben szenvedő cukorbetegek védelmére a krónikus gyulladás ér- és zsírszövetbiológiára gyakorolt ​​káros következményeitől. Felállítottunk egy protokollt a keringő monocita/makrofág sejtek M1/M2 polarizációjának mérésére áramlási citometriával. Előzetes adataink azt mutatják, hogy a cukorbetegség az M1/M2 polarizáció egyensúlyának felborulásával jár a nem diabéteszes kontrollokhoz képest, ami a cukorbetegeknél az M1 sejtek javára. A hiperglikémia önmagában befolyásolhatja az M1/M2 polarizációt, és várhatóan a linagliptinnek a monocitákra gyakorolt ​​hatása azonnal kimutatható, amint a DPP-4 gátlása eléri az egyensúlyi állapotot. Ezért a linagliptin M1/M2 polarizációra gyakorolt ​​hatásának elméleti bizonyítása és a jobb glükózkontroll összetévesztésének elkerülése érdekében a vizsgálat időpontja nagyon rövid lesz (4 nap). A sejttenyészetekben szerzett előzetes adataink azt mutatják, hogy néhány napos stimulus kezelés elegendő a monocita/makrofág polarizáció modulálásához. Ez értékes információkkal szolgál a gyógyszer e gyulladásos útra gyakorolt ​​közvetlen hatásairól.

Az endothel progenitor sejtek (EPC) vasculoprotective sejtek, amelyek a csontvelőből (BM) szabadulnak fel ischaemia, hipoxia és szövetkárosodás hatására. A véráramba kerülve az EPC-k a sérült szöveteknek adnak otthont, és segítenek az egészséges és működőképes érrendszer helyreállításában az endothel helyreállítás és az angiogenezis révén. Egyensúlyi állapotban a CD34+KDR+ EPC-k nagyon alacsony szinten keringenek a perifériás vérben (PB), és a BM-ből való felszabadulásukat a szimpatikus idegrendszer koordinálja. Bebizonyosodott, hogy az EPC és az általános CD34+ PC szintje előrejelzi a jövőbeni kardiovaszkuláris eseményeket, a szív- és érrendszeri halálozást és a minden okból kifolyólag bekövetkező halálozást. Korábban kimutattuk, hogy a szitagliptin 4 hét alatt emelte az EPC-szintet. A jelen dokumentumban ezeket az eredményeket szeretnénk megerősíteni a Linagliptin használatával, rövidebb időpontban.