Snabba effekter linagliptin på monocytpolarisering och endotelceller vid typ 2-diabetes

Typ 2-diabetes är förknippat med kronisk steril låggradig inflammation, vanligtvis orsakad av hyperglykemi och associerade biokemiska avvikelser, samt av övervikt/fetma. Samexistensen av kronisk njursvikt förvärrar inflammationen ytterligare hos diabetespatienter, och detta bidrar till den extremt höga sjukligheten och dödligheten för denna patientkategori. Ett nyckelelement i denna typ av inflammation är den antiinflammatoriska polariseringen av cirkulerande monocyter och vävnadsmakrofager. Diabetes orsakar verkligen en obalans i denna polarisering, till förmån för de pro-inflammatoriska (M1) monocyterna på bekostnad av antiinflammatoriska (M2) monocyter. Celler som tillhör monocyt/makrofager-linjen är av stor betydelse inom diabetespatofysiologi, eftersom de är involverade i ateroskleros och fettvävnadsbiologi, som båda bestämmer diabetesutfall. Det är känt att M1/M2-polarisering är beroende av uttrycket av kemokiner/cytokiner och deras respektive receptorer. Intressant nog, bland icke-inkretinsubstrat av DPP-4 finns flera kemokiner (t.ex. MCP-1 och -2, RANTES och SDF-1a), som kan reglera M1/M2-polarisation. Linagliptin (terminal halveringstid >100 timmar och effektiv halveringstid för ackumulering cirka 12 timmar) kan säkert användas till patienter med typ 2-diabetes med nedsatt njurfunktion utan dosjustering, eftersom läkemedlet utsöndras >90 % med avföring och har en mindre renal utsöndring. Möjligheten att modulera den M1/M2-inflammatoriska vägen med DPP-4-hämmaren linagliptin innebär en hittills ouppskattad möjlighet att skydda diabetespatienter med njursjukdom från de skadliga konsekvenserna av kronisk inflammation på kärl- och fettvävnadsbiologin. Vi har satt upp ett protokoll för att bedöma M1/M2-polarisering av cirkulerande monocyt-/makrofagerceller genom flödescytometri. Våra preliminära data indikerar att diabetes är associerad med en obalans i M1/M2-polarisering jämfört med icke-diabeteskontroller, till förmån för M1-celler hos diabetespatienter. Hyperglykemi i sig kan påverka M1/M2-polarisering och det förväntas att all effekt av linagliptin på monocyter kan upptäckas så snart DPP-4-hämningen når steady-state. Därför, för att ge ett proof-of-concept för effekten av linagliptin på M1/M2-polarisering och för att undvika förvirring av förbättrad glukoskontroll, kommer tidpunkten för studien att vara mycket kort (4 dagar). Våra preliminära data i cellkulturer indikerar att några dagars behandling med stimulans är tillräckligt för att modulera monocyt-/makrofagerpolarisering. Detta kommer att ge värdefull information om läkemedlets direkta effekter på denna inflammatoriska väg.

Endoteliala progenitorceller (EPC) är kärlskyddande celler som frisätts från benmärgen (BM) som svar på ischemi, hypoxi och vävnadsskada. Väl i blodomloppet, EPC:er hem till skadade vävnader och hjälper till att återställa en frisk och funktionell kärl, med hjälp av endotelial reparation och angiogenes. Under steady-state förhållanden cirkulerar CD34+KDR+ EPC i perifert blod (PB) vid mycket låga nivåer och deras frisättning från BM koordineras av det sympatiska nervsystemet. Det har visats att nivåer av EPC och generisk CD34+ PC är prediktorer för framtida kardiovaskulära händelser, kardiovaskulär död och dödlighet av alla orsaker. Vi har tidigare visat att Sitagliptin höjde EPC-nivåerna på 4 veckor. Här syftar vi till att bekräfta dessa fynd med hjälp av Linagliptin, med en kortare tidpunkt.