重度の再生不良性貧血に対する標準的な免疫抑制療法を伴うエルトロンボパグ

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、汎血球減少症と低細胞性骨髄を特徴とする生命を脅かす骨髄不全疾患です。 同種骨髄移植は、若い患者に治癒の機会を提供しますが、ほとんどの患者は、高齢または組織適合性のドナーがいないため、移植に適した候補ではありません。 馬の抗胸腺細胞グロブリン (h-ATG) とシクロス​​ポリン (CsA) による免疫抑制治療により、SAA における同等の長期生存が達成可能です。 しかし、h-ATG/CsA で治療された患者の 4 分の 1 から 3 分の 1 は反応せず、反応者の 30 ～ 40% が再発します。 最初の h-ATG/CsA 後に観察された血液学的反応の大部分は部分的なものであり、正常な血球数を達成した患者はごくわずかです。 さらに、私たち自身の広範な臨床データの分析は、輸血非依存性が達成された場合でも、ATG の単一コースに対する血球数の反応が悪いこと (非ロバストレスポンダー) は、ロバストな血液学的改善が達成された場合よりも悪い予後を予測することを示唆しています (プロトコル 90)。 -H-0146)。 部分的な回復と再発の説明は完全には理解されていませんが、自己反応性 T 細胞の不完全な排除と不十分な幹細胞の予備の両方が考えられます。 さらに、標準的な免疫抑制で治療された SAA 患者の 10 ～ 15% は、経過観察中に異常な核型を発症し、7 モノソミーが最も一般的であり、骨髄異形成および白血病への進行の前兆となります。 対照的に、悪性クローン進化は、免疫抑制に対する完全な応答者ではまれです。 ウマ ATG/CsA は SAA の治療における大きな進歩を表していますが、難治性、不完全な反応、再発、クローン進化がこのモダリティの成功を制限しています。 したがって、これらの制限に対処し、幹細胞移植のより良い代替手段を提供するには、より新しいレジメンが必要です。

血液学的反応の質を高める 1 つのアプローチは、根底にある幹細胞機能を改善することです。 エリスロポエチン、G-CSF、および幹細胞因子を含む造血サイトカインで SAA の応答を改善する以前の試みは失敗しました。 トロンボポエチン (TPO) は、血小板産生の主要な内因性調節因子です。 さらに、TPO は、in vitro および動物モデルにおいて、より原始的な多系統前駆細胞および幹細胞に対しても刺激効果をもたらします。 経口の第 2 世代低分子 TPO アゴニストであるエルトロンボパグ (Promacta ) は、免疫抑制療法に対する反応が不十分な慢性免疫性血小板減少性紫斑病 (ITP)、慢性 C 型肝炎関連血小板減少症、および重度の再生不良性貧血の治療薬として現在承認されています。 エルトロンボパグは、健常者および慢性 ITP および C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染による血小板減少症患者の血小板を増加させます。 私たちの支部は最近、難治性の SAA におけるエルトロンボパグのパイロット研究を完了しました。 平均して 2 つの以前の免疫抑制レジメンに失敗した患者のコホートで有望な臨床結果が得られました (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts、カリフォルニア州サンディエゴ、2011 年、口頭発表および N Engl J Med 2012;367:11-9.1)。 エルトロンボパグを 3 か月間経口投与した 25 人の SAA 患者のうち、11 人 (44%) の患者が臨床的に意味のある血液学的反応のプロトコル基準を満たしており、重大な毒性はありませんでした。 9 人の患者は血小板減少症の改善 (>20k/L の増加または輸血非依存) を示し、2 人の患者ではヘモグロビンが改善 (>1.5g/dL または輸血非依存の達成) し、4 人の患者は好中球数に有意な反応を示しました。 応答者が 3 か月を超えて薬剤を継続すると、エルトロンボパグに対する血液学的応答が増加しました。 4 人の患者で三系統反応が観察され、別の 4 人で二系統反応が発生し、追跡期間の中央値は 13 か月でした。 これらの結果は、SAA の病態生理の主要な要素である幹細胞の枯渇が、エルトロンボパグ投与によって直接対処される可能性があることを示唆しています。 現在の研究の目的は、標準的な免疫抑制療法にエルトロンボパグを追加することにより、血液学的奏効率とその質を改善し、再発やクローン進行などの後期合併症を予防することです。

この試験では、SAA 患者の第一選択療法としてエルトロンボパグと標準的な hATG/CSA を併用することの安全性と有効性を評価します。 主要評価項目は、6 か月時点での完全な血液学的反応の割合です。 副次評価項目は、再発、3、6、および 12 か月での確実な血液血球数の回復、生存、骨髄異形成および白血病へのクローン進化、骨髄幹細胞含有量、および治療を再開した再発患者の血液学的反応です。