艾曲波帕联合标准免疫抑制治疗重度再生障碍性贫血

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。 同种异体骨髓移植为年轻患者提供了治愈的机会，但由于高龄或缺乏组织相容性供体，大多数患者不适合移植。 用马抗胸腺细胞球蛋白 (h-ATG) 和环孢菌素 (CsA) 进行免疫抑制治疗可使 SAA 患者获得相当的长期存活率。 然而，在接受 h-ATG/CsA 治疗的患者中，四分之一到三分之一的患者没有反应，并且 30-40% 的反应者会复发。 在初始 h-ATG/CsA 后观察到的大多数血液学反应是部分的，只有少数患者达到正常血细胞计数。 此外，对我们自己广泛的临床数据的分析表明，即使实现了输血独立性，对单疗程 ATG 的血细胞计数反应不佳（非稳健反应者）也预示着比实现稳健血液学改善时更差的预后（方案 90 -H-0146）。 部分恢复和复发的解释尚不完全清楚，但自身反应性 T 细胞的不完全消除和干细胞储备不足都是可能的。 此外，接受标准免疫抑制治疗的 SAA 患者中有 10-15% 会在随访中出现异常核型，其中最常见的是 7 号单体，这预示着进展为骨髓增生异常和白血病。 相反，恶性克隆进化在免疫抑制完全反应者中很少见。 尽管马 ATG/CsA 代表了 SAA 治疗的重大进步，但难治性、不完全反应、复发和克隆进化限制了这种方式的成功。 因此，需要更新的方案来解决这些限制，并提供干细胞移植的更好替代方案。

提高血液学反应质量的一种方法是改善潜在的干细胞功能。 以前尝试用造血细胞因子（包括促红细胞生成素、G-CSF 和干细胞因子）改善 SAA 的反应，但都失败了。 血小板生成素 (TPO) 是血小板生成的主要内源性调节剂。 此外，TPO 在体外和动物模型中对更原始的多系祖细胞和干细胞也有刺激作用。 Eltrombopag (Promacta ) 是一种口服第 2 代小分子 TPO 激动剂，目前被批准用于治疗对免疫抑制治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少性紫癜 (ITP)、慢性丙型肝炎相关性血小板减少症和重度再生障碍性贫血。 艾曲波帕可增加健康受试者和患有慢性 ITP 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的血小板减少患者的血小板。 我们的分部最近完成了一项艾曲波帕在难治性 SAA 中的试点研究。 我们在一组平均两次先前免疫抑制治疗均失败的患者中看到了令人鼓舞的临床结果（Olnes et al. ASH 年会摘要，加利福尼亚州圣地亚哥，2011 年，口头报告和 N Engl J Med 2012；367：11-9.1）。 在接受艾曲波帕口服治疗三个月的 25 名 SAA 患者中，11 名 (44%) 患者符合临床有意义的血液学反应的协议标准，没有明显的毒性。 9 名患者的血小板减少症有所改善（>20k/L 增加或不依赖输血），2 名患者的血红蛋白有所改善（>1.5g/dL 或实现不依赖输血），4 名患者的中性粒细胞计数有显着反应。 当反应者继续用药超过三个月时，对艾曲波帕的血液学反应增加；在四名患者中观察到三系反应，另外四名患者出现双系反应，中位随访时间为 13 个月。 这些结果表明，干细胞耗竭是 SAA 病理生理学的主要组成部分，可能通过艾曲波帕给药直接解决。 当前研究的目的是通过在标准免疫抑制疗法中加入艾曲波帕来提高血液学反应率及其质量，并预防晚期并发症，例如复发和克隆进展。

该试验将评估艾曲波帕联合标准 hATG/CSA 作为 SAA 患者一线治疗的安全性和有效性。 主要终点将是六个月时的完全血液学反应率。 次要终点是复发、3、6 和 12 个月时血液学血细胞计数的稳健恢复、存活率、骨髓增生异常和白血病的克隆进化、骨髓干细胞含量和重新开始治疗的复发患者的血液学反应。