Eltrombopag se standardní imunosupresí pro těžkou aplastickou anémii

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Alogenní transplantace kostní dřeně nabízí příležitost k vyléčení u mladších pacientů, ale většina z nich není vhodnými kandidáty pro transplantaci kvůli pokročilému věku nebo nedostatku histokompatibilního dárce. Srovnatelné dlouhodobé přežití u SAA je dosažitelné imunosupresivní léčbou koňským antithymocytárním globulinem (h-ATG) a cyklosporinem (CsA). Nicméně z těch pacientů léčených h-ATG/CsA jedna čtvrtina až jedna třetina nebude reagovat a u 30–40 % respondérů dojde k relapsu. Většina hematologických odpovědí pozorovaných po počátečním h-ATG/CsA je částečná, přičemž pouze několik pacientů dosáhlo normálního krevního obrazu. Kromě toho analýza našich vlastních rozsáhlých klinických údajů naznačuje, že špatné odpovědi krevního obrazu na jeden cyklus ATG (non-robust responders), i když je dosaženo nezávislosti na transfuzi, předpovídá horší prognózu, než když je dosaženo výrazného hematologického zlepšení (protokol 90 -H-0146). Vysvětlení částečného zotavení a relapsu není zcela pochopeno, ale neúplná eliminace autoreaktivních T buněk a nedostatečná rezerva kmenových buněk jsou možné. Dále se u 10–15 % pacientů se SAA léčených standardní imunosupresí vyvine abnormální karyotyp při sledování, přičemž nejčastější je monosomie 7, která předznamenává progresi k myelodysplazii a leukémii. Naproti tomu maligní klonální evoluce je u pacientů s kompletní odezvou na imunosupresi vzácná. Přestože koňské ATG/CsA představovalo velký pokrok v léčbě SAA, refrakternost, neúplné odpovědi, relaps a klonální evoluce omezují úspěch této modality. K vyřešení těchto omezení a poskytnutí lepší alternativy k transplantaci kmenových buněk jsou tedy zapotřebí novější režimy.

Jedním z přístupů ke zvýšení kvality hematologických odpovědí je zlepšení základní funkce kmenových buněk. Předchozí pokusy o zlepšení odpovědí u SAA pomocí hematopoetických cytokinů včetně erytropoetinu, G-CSF a faktoru kmenových buněk selhaly. Trombopoetin (TPO) je hlavním endogenním regulátorem tvorby krevních destiček. Kromě toho má TPO také stimulační účinky na primitivnější multilineární progenitory a kmenové buňky in vitro a na zvířecích modelech. Eltrombopag (Promacta), perorální TPO-agonista 2. generace s malou molekulou, je v současné době schválen pro léčbu chronické imunitní trombocytopenické purpury (ITP), chronické trombocytopenie spojené s hepatitidou C a těžké aplastické anémie, u kterých byla nedostatečná odpověď na imunosupresivní léčbu. Eltrombopag zvyšuje počet krevních destiček u zdravých jedinců au trombocytopenických pacientů s chronickou ITP a infekcí virem hepatitidy C (HCV). Naše pobočka nedávno dokončila pilotní studii eltrombopagu v žáruvzdorných SAA. Viděli jsme povzbudivé klinické výsledky u kohorty pacientů, u kterých selhaly v průměru dva předchozí imunosupresivní režimy (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, ústní prezentace a N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Z dvaceti pěti pacientů s SAA léčených eltrombopagem ústy po dobu tří měsíců jedenáct (44 %) pacientů splnilo protokolární kritéria klinicky významné hematologické odpovědi bez významné toxicity. Devět pacientů prokázalo zlepšení trombocytopenie (>20k/l zvýšení nebo nezávislost na transfuzi), hemoglobin se zlepšil u dvou pacientů (>1,5g/dl nebo dosáhli nezávislosti na transfuzi a čtyři pacienti měli významnou odpověď v počtu neutrofilů). Když respondenti pokračovali v léčbě déle než tři měsíce, hematologická odpověď na eltrombopag se zvýšila; trilineární odpověď byla pozorována u čtyř pacientů a bilineární odpověď se objevila u dalších čtyř, s mediánem sledování 13 měsíců. Tyto výsledky naznačují, že deplece kmenových buněk, hlavní složka patofyziologie SAA, může být přímo řešena podáváním eltrombopagu. Cílem této studie by bylo zlepšení hematologické odpovědi a její kvality a také prevence pozdních komplikací, jako je relaps a klonální progrese, přidáním eltrombopagu ke standardní imunosupresivní léčbě.

Tato studie vyhodnotí bezpečnost a účinnost kombinace eltrombopagu se standardním hATG/CSA jako terapie první volby u pacientů s SAA. Primárním cílovým parametrem bude míra kompletní hematologické odpovědi po šesti měsících. Sekundárními cílovými parametry jsou relaps, robustní hematologické obnovení krevního obrazu po 3, 6 a 12 měsících, přežití, klonální evoluce k myelodysplazii a leukémii, obsah dřeňových kmenových buněk a hematologická odpověď pacientů s relapsem, kteří znovu zahájili léčbu.