Eltrombopaagi, jossa on tavallinen immunosuppressio vaikeaan aplastiseen anemiaan

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Allogeeninen luuytimensiirto tarjoaa mahdollisuuden parantua nuoremmille potilaille, mutta useimmat eivät sovi siirtoon iän tai histoyhteensopivan luovuttajan puutteen vuoksi. Vertailukelpoinen pitkäaikainen eloonjääminen SAA:ssa on saavutettavissa immunosuppressiivisella hoidolla hevosen anti-tymosyyttiglobuliinilla (h-ATG) ja syklosporiinilla (CsA). Kuitenkin niistä potilaista, joita hoidettiin h-ATG/CsA:lla, neljäsosa - kolmasosa ei reagoi, ja 30-40 %:lla vasteen saaneista uusiutuu. Suurin osa ensimmäisen h-ATG/CsA:n jälkeen havaituista hematologisista vasteista on osittaisia, ja vain harvat potilaat saavuttavat normaalit verenkuvat. Lisäksi omien laajan kliinisen tietomme analyysi viittaa siihen, että huonot verenkuvavasteet yhdelle ATG-jaksolle (ei-voimakkaat vasteet), vaikka verensiirrosta riippumattomuus saavutettaisiin, ennustaa huonomman ennusteen kuin silloin, kun saavutetaan voimakas hematologinen paraneminen (protokolla 90). -H-0146). Osittaisen toipumisen ja uusiutumisen selitystä ei täysin ymmärretä, mutta autoreaktiivisten T-solujen epätäydellinen eliminaatio ja riittämätön kantasolureservi ovat molemmat mahdollisia. Lisäksi 10-15 % SAA-potilaista, joita hoidetaan standardilla immunosuppressiolla, kehittää epänormaalin karyotyypin seurannassa, ja monosomia 7 on yleisin, mikä ennustaa etenemistä myelodysplasiaksi ja leukemiaksi. Sitä vastoin pahanlaatuinen klooninen evoluutio on harvinainen immuunivasteen täydelliseen vasteeseen. Vaikka hevosen ATG/CsA edusti suurta edistystä SAA:n hoidossa, refraktoriness, epätäydelliset vasteet, uusiutuminen ja klooninen evoluutio rajoittavat tämän menetelmän menestystä. Siksi tarvitaan uudempia hoito-ohjelmia näiden rajoitusten korjaamiseksi ja paremman vaihtoehdon tarjoamiseksi kantasolusiirrolle.

Yksi tapa parantaa hematologisten vasteiden laatua on parantaa taustalla olevien kantasolujen toimintaa. Aiemmat yritykset parantaa vasteita SAA:ssa hematopoieettisilla sytokiineilla, mukaan lukien erytropoietiini, G-CSF ja kantasolutekijä, ovat epäonnistuneet. Trombopoietiini (TPO) on tärkein endogeeninen verihiutaleiden tuotannon säätelijä. Lisäksi TPO:lla on myös stimuloivia vaikutuksia primitiivisempiin monilinjaisiin progenitoreihin ja kantasoluihin in vitro ja eläinmalleissa. Eltrombopaagi (Promacta), suun kautta otettava 2. sukupolven pienimolekyylinen TPO-agonisti, on tällä hetkellä hyväksytty kroonisen immuunitrombosytopeenisen purppuran (ITP), kroonisen C-hepatiittiin liittyvän trombosytopenian ja vaikean aplastisen anemian hoitoon, kun immuunivastetta heikentävä hoito ei ole saanut riittävästi vastetta. Eltrombopaagi lisää verihiutaleiden määrää terveillä koehenkilöillä ja trombosytopeniapotilailla, joilla on krooninen ITP- ja hepatiitti C-virus (HCV) -infektio. Haaratoimistomme sai äskettäin päätökseen pilottitutkimuksen eltrombopagista tulenkestävässä SAA:ssa. Näimme rohkaisevia kliinisiä tuloksia potilaiden ryhmässä, jotka ovat epäonnistuneet keskimäärin kahdessa aikaisemmassa immunosuppressiivisessa hoito-ohjelmassa (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, suullinen esitys ja N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Niistä 25 SAA-potilaasta, joita hoidettiin eltrombopagilla suun kautta kolmen kuukauden ajan, yksitoista (44 %) potilasta täytti kliinisesti merkittävien hematologisten vasteiden protokollakriteerit ilman merkittävää toksisuutta. Yhdeksällä potilaalla trombosytopenia parani (>20 000 lisäys tai verensiirrosta riippumattomuus), hemoglobiini parani kahdella potilaalla (> 1,5 g/dl tai saavutti verensiirrosta riippumattoman, ja neljällä potilaalla oli merkittävä vaste neutrofiilien määrässä). Kun vasteen saaneet jatkoivat lääkettä yli kolme kuukautta, hematologinen vaste eltrombopagille lisääntyi; kolmilinjainen vaste havaittiin neljällä potilaalla, ja sappilinjavaste ilmeni toisella neljällä, seurannan mediaani oli 13 kuukautta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kantasolujen ehtymiseen, joka on SAA:n patofysiologian pääkomponentti, voidaan puuttua suoraan eltrombopagin antamisella. Tämän tutkimuksen tavoitteena olisi parantaa hematologista vasteprosenttia ja sen laatua sekä ehkäistä myöhäisiä komplikaatioita, kuten uusiutumista ja kloonista etenemistä, lisäämällä eltrombopagia tavanomaiseen immunosuppressiiviseen hoitoon.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan eltrombopagin ja tavallisen hATG/CSA:n yhdistämisen turvallisuutta ja tehoa ensilinjan hoitona SAA-potilailla. Ensisijainen päätetapahtuma on täydellisen hematologisen vasteen määrä kuuden kuukauden kuluttua. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat uusiutuminen, vankka hematologisen verenkuvan palautuminen 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla, eloonjääminen, klooninen kehitys myelodysplasiaksi ja leukemiaksi, ytimen kantasolujen määrä ja hematologinen vaste potilailla, jotka aloittavat hoidon uudelleen.