Eltrombopag com imunossupressão padrão para anemia aplástica grave

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. O transplante alogênico de medula óssea oferece a oportunidade de cura em pacientes mais jovens, mas a maioria não são candidatos adequados para transplante devido à idade avançada ou à falta de um doador histocompatível. Sobrevida comparável a longo prazo na SAA é obtida com tratamento imunossupressor com globulina anti-timócito de cavalo (h-ATG) e ciclosporina (CsA). No entanto, desses pacientes tratados com h-ATG/CsA, um quarto a um terço não responderá e 30-40% dos respondedores recidivarão. A maioria das respostas hematológicas observadas após h-ATG/CsA inicial são parciais, com apenas alguns pacientes atingindo hemogramas normais. Além disso, a análise de nossos próprios dados clínicos extensos sugere que respostas de hemograma pobres a um único curso de ATG (respostas não robustas), mesmo quando a independência da transfusão é alcançada, prediz um prognóstico pior do que quando a melhora hematológica robusta é alcançada (protocolo 90 -H-0146). A explicação para a recuperação parcial e a recaída não são totalmente compreendidas, mas a eliminação incompleta das células T auto-reativas e a reserva insuficiente de células-tronco são possíveis. Além disso, 10-15% dos pacientes com SAA tratados com imunossupressão padrão desenvolverão um cariótipo anormal no acompanhamento, sendo a monossomia 7 a mais comum, o que pressagia a progressão para mielodisplasia e leucemia. Em contraste, a evolução clonal maligna é rara em respondedores completos à imunossupressão. Embora a ATG/CsA de cavalo represente um grande avanço no tratamento da SAA, a refratariedade, as respostas incompletas, a recidiva e a evolução clonal limitam o sucesso dessa modalidade. Assim, novos regimes são necessários para abordar essas limitações e fornecer uma alternativa melhor ao transplante de células-tronco.

Uma abordagem para aumentar a qualidade das respostas hematológicas é melhorar a função das células-tronco subjacentes. Tentativas anteriores de melhorar as respostas na SAA com citocinas hematopoiéticas, incluindo eritropoetina, G-CSF e fator de células-tronco, falharam. A trombopoietina (TPO) é o principal regulador endógeno da produção de plaquetas. Além disso, TPO também tem efeitos estimulatórios em progenitores multilinhagem mais primitivos e células-tronco in vitro e em modelos animais. Eltrombopag (Promacta), um agonista TPO de pequena molécula oral de 2ª geração, está atualmente aprovado para o tratamento de púrpura trombocitopênica imune crônica (PTI), trombocitopenia crônica associada à hepatite C e anemia aplástica grave que tiveram uma resposta insuficiente à terapia imunossupressora. Eltrombopag aumenta as plaquetas em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes trombocitopênicos com ITP crônica e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Nossa filial concluiu recentemente um estudo piloto de eltrombopag em SAA refratário. Vimos resultados clínicos encorajadores em uma coorte de pacientes que falharam, em média, dois regimes imunossupressores anteriores (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, apresentação oral e N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Dos vinte e cinco pacientes SAA tratados com eltrombopag por via oral por três meses, onze (44%) pacientes preencheram os critérios do protocolo de respostas hematológicas clinicamente significativas, sem toxicidade significativa. Nove pacientes demonstraram melhora da trombocitopenia (aumento >20k/L ou independência transfusional), melhora da hemoglobina em dois pacientes (>1,5g/dL ou independência transfusional alcançada, e quatro pacientes apresentaram resposta significativa na contagem de neutrófilos. Quando os respondedores continuaram com o medicamento por mais de três meses, a resposta hematológica ao eltrombopag aumentou; uma resposta de trilinhagem foi observada em quatro pacientes e uma resposta de bilinhagem ocorreu em outros quatro, com seguimento médio de 13 meses. Esses resultados sugerem que a depleção de células-tronco, um componente importante da fisiopatologia da SAA, pode ser tratada diretamente pela administração de eltrombopag. O objetivo do presente estudo seria melhorar a taxa de resposta hematológica e sua qualidade, bem como prevenir complicações tardias, como recidiva e progressão clonal, pela adição de eltrombopag à terapia imunossupressora padrão.

Este estudo avaliará a segurança e a eficácia da combinação de eltrombopag com hATG/CSA padrão como terapia de primeira linha em pacientes com SAA. O endpoint primário será a taxa de resposta hematológica completa em seis meses. Os endpoints secundários são recaída, recuperação robusta do hemograma hematológico em 3, 6 e 12 meses, sobrevivência, evolução clonal para mielodisplasia e leucemia, conteúdo de células-tronco da medula e resposta hematológica de pacientes com recaída que reiniciam o tratamento.