Eltrombopag med standard immunsuppresjon for alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Allogen benmargstransplantasjon gir mulighet for kur hos yngre pasienter, men de fleste er ikke egnede kandidater for transplantasjon på grunn av høy alder eller mangel på en histokompatibel donor. Sammenlignbar langtidsoverlevelse i SAA er oppnåelig med immunsuppressiv behandling med heste-anti-tymocytt-globulin (h-ATG) og ciklosporin (CsA). Av de pasientene som behandles med h-ATG/CsA vil imidlertid en fjerdedel til en tredjedel ikke respondere, og 30-40 % av de som responderer får tilbakefall. Flertallet av de hematologiske responsene observert etter initial h-ATG/CsA er delvise, med bare noen få pasienter som oppnår normale blodverdier. Videre antyder analyse av våre egne omfattende kliniske data at dårlige blodtellingsresponser på en enkelt kur med ATG (ikke-robuste respondere), selv når transfusjonsuavhengighet er oppnådd, forutsier en dårligere prognose enn når robust hematologisk forbedring oppnås (protokoll 90 -H-0146). Forklaringen på delvis bedring og tilbakefall er ikke fullt ut forstått, men ufullstendig eliminering av autoreaktive T-celler og utilstrekkelig stamcellereserve er begge mulig. Videre vil 10-15 % av SAA-pasienter behandlet med standard immunsuppresjon utvikle en unormal karyotype i oppfølgingen, med monosomi 7 som vanligst, som varsler progresjon til myelodysplasi og leukemi. I kontrast er ondartet klonal evolusjon sjelden hos fullstendig respondere på immunsuppresjon. Selv om hestens ATG/CsA representerte et stort fremskritt i behandlingen av SAA, begrenser motstandsdyktighet, ufullstendige responser, tilbakefall og klonal utvikling suksessen til denne modaliteten. Det er derfor behov for nyere regimer for å adressere disse begrensningene, og gi et bedre alternativ til stamcelletransplantasjon.

En tilnærming for å øke kvaliteten på hematologiske responser er å forbedre den underliggende stamcellefunksjonen. Tidligere forsøk på å forbedre responsen i SAA med hematopoietiske cytokiner inkludert erytropoietin, G-CSF og stamcellefaktor har mislyktes. Trombopoietin (TPO) er den viktigste endogene regulatoren for blodplateproduksjon. I tillegg har TPO også stimulerende effekter på mer primitive multilineage stamceller og stamceller in vitro og i dyremodeller. Eltrombopag (Promacta), en oral 2. generasjons TPO-agonist med små molekyler, er for tiden godkjent for behandling av kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP), kronisk hepatitt C-assosiert trombocytopeni og alvorlig aplastisk anemi som har hatt en utilstrekkelig respons på immundempende terapi. Eltrombopag øker blodplater hos friske personer og hos trombocytopeniske pasienter med kronisk ITP og hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon. Vår avdeling fullførte nylig en pilotstudie av eltrombopag i ildfast SAA. Vi så oppmuntrende kliniske resultater i en gruppe pasienter som har mislyktes i gjennomsnitt to tidligere immunsuppressive regimer (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, muntlig presentasjon og N Engl J Med 2012;367:11-9.1). Av de tjuefem SAA-pasientene som ble behandlet med eltrombopag gjennom munnen i tre måneder, oppfylte elleve (44 %) pasienter protokollkriteriene for klinisk meningsfulle hematologiske responser, uten signifikant toksisitet. Ni pasienter viste en forbedring i trombocytopeni (>20k/L økning eller transfusjonsuavhengighet), hemoglobin forbedret hos to pasienter (>1,5g/dL eller oppnådde transfusjonsuavhengighet, og fire pasienter hadde en signifikant respons i nøytrofiltallet. Når respondere fortsatte med stoffet utover tre måneder, økte den hematologiske responsen på eltrombopag; en trilineage-respons ble observert hos fire pasienter, og en bilineage-respons oppstod hos ytterligere fire, med median oppfølging på 13 måneder. Disse resultatene tyder på at stamcelleutarming, en hovedkomponent i patofysiologien til SAA, kan adresseres direkte av eltrombopag-administrasjon. Målet med den nåværende studien vil være å forbedre den hematologiske responsraten og dens kvalitet, samt forhindre senkomplikasjoner som tilbakefall og klonal progresjon, ved å legge til eltrombopag til standard immunsuppressiv terapi.

Denne studien vil evaluere sikkerheten og effekten av å kombinere eltrombopag med standard hATG/CSA som førstelinjebehandling hos pasienter med SAA. Det primære endepunktet vil være graden av fullstendig hematologisk respons etter seks måneder. Sekundære endepunkter er tilbakefall, robust hematologisk blodtellingsgjenoppretting etter 3, 6 og 12 måneder, overlevelse, klonal utvikling til myelodysplasi og leukemi, margstamcelleinnhold og hematologisk respons hos tilbakefallspasienter som starter behandlingen på nytt.