중증 재생 불량성 빈혈에 대한 표준 면역 억제가 있는 Eltrombopag

중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 동종이계 골수 이식은 젊은 환자들에게 치유의 기회를 제공하지만, 대부분은 고령이나 조직적합성 기증자의 부족으로 인해 이식에 적합하지 않습니다. SAA에서 유사한 장기 생존은 말 항흉선세포 글로불린(h-ATG) 및 사이클로스포린(CsA)을 사용한 면역억제 치료로 달성할 수 있습니다. 그러나 h-ATG/CsA로 치료받은 환자 중 1/4에서 1/3은 반응하지 않고 반응자의 30-40%가 재발합니다. 초기 h-ATG/CsA 이후 관찰된 대부분의 혈액학적 반응은 부분적이며 소수의 환자만이 정상 혈구 수를 달성했습니다. 또한, 우리의 광범위한 임상 데이터를 분석한 결과 ATG(강력하지 않은 반응자)의 단일 과정에 대한 불량한 혈구 수 반응은 수혈 독립성이 달성된 경우에도 강력한 혈액학적 개선이 달성된 경우보다 더 나쁜 예후를 예측합니다(프로토콜 90 -H-0146). 부분적인 회복과 재발에 대한 설명은 완전히 이해되지 않았지만 자가 반응성 T 세포의 불완전한 제거와 불충분한 줄기 세포 보존이 모두 가능합니다. 또한, 표준 면역 억제로 치료받은 SAA 환자의 10-15%는 추적 관찰에서 비정상 핵형을 발생시킬 것이며, 단염색체성 7이 가장 흔하며, 이는 골수이형성증 및 백혈병으로의 진행을 예고합니다. 대조적으로, 악성 클론 진화는 면역억제에 대한 완전 반응자에서 드물다. 말 ATG/CsA가 SAA 치료의 주요 발전을 나타냈지만 불응성, 불완전한 반응, 재발 및 클론 진화가 이 양식의 성공을 제한합니다. 따라서 이러한 한계를 해결하고 줄기 세포 이식에 대한 더 나은 대안을 제공하기 위해서는 새로운 요법이 필요합니다.

혈액학적 반응의 질을 높이는 한 가지 접근법은 기본 줄기 세포 기능을 개선하는 것입니다. 에리스로포이에틴, G-CSF 및 줄기 세포 인자를 포함하는 조혈 사이토카인으로 SAA에서 반응을 개선하려는 이전의 시도는 실패했습니다. 트롬보포이에틴(TPO)은 혈소판 생산의 주요한 내인성 조절인자입니다. 또한, TPO는 시험관 내 및 동물 모델에서 보다 원시적인 다계열 전구체 및 줄기 세포에 대한 자극 효과도 있습니다. 경구용 2세대 소분자 TPO 작용제인 Eltrombopag(Promacta)는 현재 면역억제 요법에 대한 반응이 불충분한 만성 면역성 혈소판감소성 자반병(ITP), 만성 C형 간염 관련 혈소판감소증 및 중증 재생불량성 빈혈의 치료제로 승인되었습니다. Eltrombopag는 건강한 피험자와 만성 ITP 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 혈소판 감소 환자의 혈소판을 증가시킵니다. 우리 지점은 최근 난치성 SAA에서 eltrombopag에 대한 파일럿 연구를 완료했습니다. 우리는 이전에 평균 2번의 면역억제 요법에 실패한 환자 코호트에서 고무적인 임상 결과를 보았습니다(Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, 구두 발표 및 N Engl J Med 2012;367:11-9.1). 3개월 동안 엘트롬보팍으로 경구 투여한 25명의 SAA 환자 중 11명(44%)의 환자가 임상적으로 의미 있는 혈액학적 반응의 프로토콜 기준을 충족했으며 유의한 독성은 없었습니다. 9명의 환자는 혈소판 감소증(>20k/L 증가 또는 수혈 독립)에서 개선을 보였고, 2명의 환자(>1.5g/dL 또는 수혈 독립 달성)에서 헤모글로빈이 개선되었으며, 4명의 환자는 호중구 수에서 유의미한 반응을 보였습니다. 반응자가 3개월 이상 약물을 계속 사용했을 때 엘트롬보팍에 대한 혈액학적 반응이 증가했습니다. 4명의 환자에서 삼계통 반응이 관찰되었고, 또 다른 4명의 환자에서 이중계열 반응이 발생했으며 중앙값 추적 관찰 기간은 13개월이었습니다. 이러한 결과는 SAA의 병태생리학의 주요 구성 요소인 줄기 세포 고갈이 eltrombopag 투여에 의해 직접적으로 다루어질 수 있음을 시사합니다. 현재 연구의 목적은 표준 면역억제 요법에 엘트롬보팍을 추가하여 혈액 반응률과 질을 개선하고 재발 및 클론 진행과 같은 후기 합병증을 예방하는 것입니다.

이 시험은 SAA 환자의 1차 요법으로 표준 hATG/CSA와 엘트롬보팍을 병용하는 안전성과 효능을 평가할 것입니다. 1차 종점은 6개월 시점의 완전한 혈액학적 반응률이 될 것입니다. 2차 종점은 재발, 3, 6, 12개월에서의 강력한 혈액학적 혈구수 회복, 생존, 골수이형성증 및 백혈병으로의 클론 진화, 골수 줄기 세포 함량 및 치료를 다시 시작하는 재발 환자의 혈액학적 반응입니다.