Eltrombopag con inmunosupresión estándar para la anemia aplásica grave

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. El trasplante alogénico de médula ósea ofrece la oportunidad de curación en pacientes más jóvenes, pero la mayoría no son candidatos adecuados para el trasplante debido a la edad avanzada o la falta de un donante histocompatible. Se puede lograr una supervivencia comparable a largo plazo en SAA con tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocito de caballo (h-ATG) y ciclosporina (CsA). Sin embargo, de los pacientes tratados con h-ATG/CsA, entre un cuarto y un tercio no responderán y el 30-40% de los que responden recaen. La mayoría de las respuestas hematológicas observadas después de la h-ATG/CsA inicial son parciales y solo unos pocos pacientes logran recuentos sanguíneos normales. Además, el análisis de nuestros extensos datos clínicos sugiere que las respuestas deficientes del hemograma a un solo curso de ATG (respondedores no robustos), incluso cuando se logra la independencia de la transfusión, predice un peor pronóstico que cuando se logra una mejoría hematológica sólida (protocolo 90). -H-0146). La explicación de la recuperación parcial y la recaída no se comprende por completo, pero son posibles la eliminación incompleta de las células T autorreactivas y la reserva insuficiente de células madre. Además, entre el 10 y el 15 % de los pacientes con SAA tratados con inmunosupresión estándar desarrollarán un cariotipo anormal en el seguimiento, siendo la monosomía 7 la más común, que presagia progresión a mielodisplasia y leucemia. Por el contrario, la evolución clonal maligna es rara en los respondedores completos a la inmunosupresión. Aunque ATG/CsA de caballo representó un gran avance en el tratamiento de SAA, la refractariedad, las respuestas incompletas, la recaída y la evolución clonal limitan el éxito de esta modalidad. Por lo tanto, se necesitan regímenes más nuevos para abordar estas limitaciones y brindar una mejor alternativa al trasplante de células madre.

Un enfoque para aumentar la calidad de las respuestas hematológicas es mejorar la función subyacente de las células madre. Los intentos anteriores de mejorar las respuestas en SAA con citocinas hematopoyéticas, incluidas la eritropoyetina, el G-CSF y el factor de células madre, han fracasado. La trombopoyetina (TPO) es el principal regulador endógeno de la producción de plaquetas. Además, la TPO también tiene efectos estimulantes sobre células madre y progenitores de múltiples linajes más primitivos in vitro y en modelos animales. Eltrombopag (Promacta), un agonista oral de TPO de molécula pequeña de segunda generación, está actualmente aprobado para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune (PTI) crónica, la trombocitopenia crónica asociada a la hepatitis C y la anemia aplásica grave que han tenido una respuesta insuficiente a la terapia inmunosupresora. Eltrombopag aumenta las plaquetas en sujetos sanos y en pacientes trombocitopénicos con PTI crónica e infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Nuestra sucursal completó recientemente un estudio piloto de eltrombopag en SAA refractario. Vimos resultados clínicos alentadores en una cohorte de pacientes que fracasaron en promedio con dos regímenes inmunosupresores previos (Olnes et al. ASH Annual Meeting Abstracts, San Diego, CA, 2011, presentación oral y N Engl J Med 2012;367:11-9.1). De los veinticinco pacientes con SAA tratados con eltrombopag por vía oral durante tres meses, once (44 %) cumplieron con los criterios del protocolo de respuestas hematológicas clínicamente significativas, sin toxicidad significativa. Nueve pacientes demostraron una mejoría en la trombocitopenia (aumento de >20k/L o independencia transfusional), la hemoglobina mejoró en dos pacientes (>1,5g/dL o lograron independencia transfusional, y cuatro pacientes tuvieron una respuesta significativa en su recuento de neutrófilos. Cuando los respondedores continuaron con el fármaco más allá de los tres meses, aumentó la respuesta hematológica al eltrombopag; se observó una respuesta trilinaje en cuatro pacientes y una respuesta bilinaje en otros cuatro, con una mediana de seguimiento de 13 meses. Estos resultados sugieren que el agotamiento de las células madre, un componente importante de la fisiopatología de la SAA, podría abordarse directamente mediante la administración de eltrombopag. El objetivo del estudio actual sería mejorar la tasa de respuesta hematológica y su calidad, así como prevenir complicaciones tardías como la recaída y la progresión clonal, mediante la adición de eltrombopag a la terapia inmunosupresora estándar.

Este ensayo evaluará la seguridad y eficacia de combinar eltrombopag con hATG/CSA estándar como terapia de primera línea en pacientes con SAA. El criterio principal de valoración será la tasa de respuesta hematológica completa a los seis meses. Los criterios de valoración secundarios son la recaída, la recuperación robusta del hemograma hematológico a los 3, 6 y 12 meses, la supervivencia, la evolución clonal a mielodisplasia y leucemia, el contenido de células madre de la médula y la respuesta hematológica de los pacientes con recaída que reinician el tratamiento.