Элтромбопаг со стандартной иммуносупрессией при тяжелой апластической анемии

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Аллогенная трансплантация костного мозга дает возможность излечения более молодых пациентов, но большинство из них не являются подходящими кандидатами для трансплантации из-за преклонного возраста или отсутствия гистосовместимого донора. Сравнимая долгосрочная выживаемость при САА достигается при иммуносупрессивной терапии лошадиным антитимоцитарным глобулином (h-ATG) и циклоспорином (CsA). Однако среди пациентов, получавших h-ATG/CsA, от одной четверти до одной трети не будет ответа, а у 30–40% ответивших на лечение возникнет рецидив. Большинство гематологических ответов, наблюдаемых после первоначальной терапии h-ATG/CsA, являются частичными, и лишь у нескольких пациентов достигаются нормальные показатели крови. Кроме того, анализ наших собственных обширных клинических данных показывает, что плохой ответ анализа крови на однократный курс ATG (неустойчивые ответчики), даже когда достигается независимость от переливания крови, предсказывает худший прогноз, чем при достижении устойчивого гематологического улучшения (протокол 90). -H-0146). Объяснение частичного выздоровления и рецидива до конца не изучено, но возможны неполная элиминация аутореактивных Т-клеток и недостаточный резерв стволовых клеток. Кроме того, у 10-15% пациентов с САА, получавших стандартную иммуносупрессивную терапию, в дальнейшем разовьется аномальный кариотип, причем наиболее часто встречается моносомия 7, что предвещает прогрессирование миелодисплазии и лейкемии. Напротив, злокачественная клональная эволюция редко встречается у полностью ответивших на иммуносупрессию. Хотя конский ATG/CsA представляет собой значительный прогресс в лечении SAA, рефрактерность, неполный ответ, рецидив и клональная эволюция ограничивают успех этого метода. Таким образом, необходимы новые схемы лечения, чтобы устранить эти ограничения и обеспечить лучшую альтернативу трансплантации стволовых клеток.

Одним из подходов к повышению качества гематологических ответов является улучшение основной функции стволовых клеток. Предыдущие попытки улучшить ответ при SAA гемопоэтическими цитокинами, включая эритропоэтин, G-CSF и фактор стволовых клеток, не увенчались успехом. Тромбопоэтин (ТПО) является основным эндогенным регулятором продукции тромбоцитов. Кроме того, ТПО также оказывает стимулирующее действие на более примитивные многолинейные предшественники и стволовые клетки in vitro и в моделях на животных. Элтромбопаг (Промакта), пероральный низкомолекулярный ТПО-агонист 2-го поколения, в настоящее время одобрен для лечения хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), хронической тромбоцитопении, связанной с гепатитом С, и тяжелой апластической анемии, у которых был недостаточный ответ на иммуносупрессивную терапию. Элтромбопаг увеличивает количество тромбоцитов у здоровых добровольцев и у пациентов с тромбоцитопенией, хронической ИТП и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Наше отделение недавно завершило пилотное исследование элтромбопага при рефрактерных ПАВ. Мы наблюдали обнадеживающие клинические результаты у когорты пациентов, у которых в среднем два предшествующих иммуносупрессивных режима оказались неэффективными (Olnes et al. Тезисы ежегодного собрания ASH, Сан-Диего, Калифорния, 2011 г., устная презентация и N Engl J Med 2012; 367: 11-9.1). Из двадцати пяти пациентов с САА, получавших элтромбопаг перорально в течение трех месяцев, одиннадцать (44%) пациентов соответствовали критериям протокола клинически значимого гематологического ответа без выраженной токсичности. Девять пациентов продемонстрировали улучшение тромбоцитопении (увеличение >20 тыс./л или независимость от трансфузии), гемоглобин улучшился у двух пациентов (>1,5 г/дл или независимость от переливания), а у четырех пациентов наблюдался значительный ответ на количество нейтрофилов. Когда респондеры продолжали прием препарата более трех месяцев, гематологический ответ на элтромбопаг усиливался; трехлинейный ответ наблюдался у четырех пациентов, а двухлинейный – еще у четырех, при медиане наблюдения 13 месяцев. Эти результаты позволяют предположить, что истощение стволовых клеток, основной компонент патофизиологии САА, может быть напрямую устранено введением элтромбопага. Целью настоящего исследования будет улучшение частоты гематологического ответа и его качества, а также предотвращение поздних осложнений, таких как рецидив и клональное прогрессирование, путем добавления элтромбопага к стандартной иммуносупрессивной терапии.

В этом исследовании будут оцениваться безопасность и эффективность комбинации элтромбопага со стандартным чАТГ/КСА в качестве терапии первой линии у пациентов с САА. Первичной конечной точкой будет скорость полного гематологического ответа через шесть месяцев. Вторичными конечными точками являются рецидив, надежное восстановление гематологического анализа крови через 3, 6 и 12 месяцев, выживаемость, клональная эволюция в миелодисплазию и лейкемию, содержание стволовых клеток костного мозга и гематологический ответ пациентов с рецидивом, которые повторно начинают лечение.